[1.8] Endometriose
Vorkommen und Entstehung
Unter Endometriose versteht man einen schmerzhaften Zustand, der durch Endometrium-ähnliche Gewebe außerhalb der Gebärmutter charakterisiert ist; diese finden sich vor allem an den Eierstöcken, am Bauchfell und zwischen Darm und Gebärmutter.
Giudice LC. Clinical Practice. Endometriosis. N Engl J Med 2010;362(25):2389-98.
Die Häufigkeit der pelvinen Endometriose reicht in der normalen Bevölkerung von 6-10%, bei Frauen mit Kinderwunsch oder Unterbauchschmerzen liegt die Inzidenz zwischen 35 und 50%.
Obwohl die operative Diagnostik das Mittel der Wahl ist, kann durch eine chirurgische Intervention das Beschwerdebild nicht immer verbessert werden. In 75% kehren sie innerhalb von zwei Jahren wieder zurück.
Die wirksamste Behandlung ist die Kombination von Operationen und Hormontherapie.
Ursachen der Endometriose
Als Ätiologie wird einerseits die retrograde Menstruation und die Transplantation von uteriner Schleimhaut im extragenitalen Areal angesiedelt. Andererseits scheint auch die Metaplasie (= Umwandlung) des Coelomepithels für die Entstehung der Endometriose nicht unwichtig zu sein. Die Induktion dafür kann entweder durch Umweltfaktoren, aber auch durch die retrograde Menstruation – die bei Endometriosepatientinnen stärker ist – ausgelöst werden. Die retrograde Endometriose kann bei fast allen Frauen beobachtet werden, trotzdem entwickeln nur ein Teil dieses Krankheitsbild. Dies spricht dafür, dass andere Faktoren ebenfalls mitinvolviert sein müssen.
Es gibt auch Endometriose ohne Menstruation
Seit Professor von Rokitansky 1860 in der Zeitschrift der Gesellschaft der Ärzte zu Wien erstmals den Fall einer Endometriose vorstellte, wurden viele Erklärungsversuche über die Ätiologie und Pathogenese unternommen, ohne dass ein in allen Aspekten befriedigendes Konzept erstellt worden wäre. Nach wie vor gilt als häufigste Ursache der Endometriose die retrograde Menstruation, die auch durch die Beobachtung unterstützt wird, dass bei Endometriose-Patientinnen eine objektivierbare Durchlässigkeit des tubouterinen Abschnittes zu finden ist, die eine Ausbreitung von endometrialen Zellen in die Bauchhöhle erlaubt. Andererseits – und dies war ein Hinweis dafür, dass das Konzept der Endometriose differenzierter gesehen werden muss – beobachtete man auch bei Frauen mit einem Rokitansky-Küster-Syndrom, also bei Patientinnen ohne Gebärmutter, Endometrioseherde. Genauso gibt es Fallbeschreibungen von Männern, die wegen eines Prostatakarzinoms mit hohen Östrogendosen therapiert wurden und während dieser Behandlung Endometrioseherde entwickelten. Aber auch molekular-physiologisch gesehen, spricht manches gegen eine alleinige retrograde Implantationstheorie: Die endometrialen Zellen werden über den TNF-a und IL-6 unmittelbar vor der Menstruation der Apoptose unterworfen, sodass das ektope Aufrufen eines erneuten Wachstumsprogramms eher unwahrscheinlich ist.
Gerade die molekular-endokrinologische Forschung gibt in der letzten Zeit Hinweise, die zwar noch nicht ein synoptisches Verständnis der Endometriose erlauben, aber doch eine ausgereiftere und differenziertere Pathophysiologie vorstellen.
Die Endometriose ähnelt anderen Erkrankungen
Die Endometriose hat mit anderen, nicht genitalen Erkrankungen einiges gemeinsam. So ist sie durch eine verstärkte endotheliale Zellproliferation, aber auch durch eine starke α-V-β-III-Integrin-Expression gekennzeichnet, wie sich das auch bei der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis und diabetischen Retinopathie findet.
Andererseits findet man bei der Endometriose eine abnorme Proliferation von Bindegewebszellen – die möglicherweise durch eine inflammatorische oder durch eine mechanische Traumatisierung des Gewebes ausgelöst – wie sie auch bei der hepatischen Zirrhose, bei der pulmonalen Fibrose und beim chronischen Nierenleiden zu diagnostizieren ist. Dabei wandeln sich Fibroblasten-ähnliche Zellen zu invasivem, metaplastischem Gewebe um. Die Unterdrückung „p16-senescence-Programmes“ ist wahrscheinlich jener generelle Mechanismus, der eine Hyperproliferation und Metaplasie des Bindegewebes auslöst. Das p16 ist für die Differenzierung alternder Zellen verantwortlich. Wird dieses Programm unterdrückt, so entwickeln sich die Zellen metaplastisch.
Giudice LC. Clinical Practice. Endometriosis. N Engl J Med 2010;362(25):2389-98.
Risikofaktoren
Zu den Risikofaktoren für die Endometriose zählen eine frühe Menarche, eine späte Menopause, Übergewichtigkeit, kurze Menstruationszyklen, ein niedriges Geburtsgewicht und Kontakte mit sogenannten „endocrine disruptors“, Pestizide, die eine hormonähnliche Wirkung haben. Nachdem eine familiäre Koinzidenz im Auftreten der Endometriose beobachtet wurde, nimmt man auch einen genetischen Faktor an. Auch die Ernährung scheint einen Einfluss auf die Entstehung der Endometriose zu haben: Fleisch und Transfettsäuren (red meat) begünstigen die Endometriose, während Omega-3-Fettsäuren und Gemüse es senkt. Stillen und mehrere Schwangerschaften reduzieren die Wahrscheinlichkeit, sind also protektiv. Die Endometriose ist auch mit einem erhöhten Risiko für Autoimmunerkrankungen, aber auch für endometrioide und klarzellige Karzinome des Ovars, wie auch Non-Hodgkin-Lymphom und –Melanom verbunden.
Die Frage, ob und wie intensiv die Endometriose behandelt werden soll, hängt vor allem vom Beschwerdebild, aber auch von einem vorhandenen Kinderwunsch ab. Beobachtet man einen Zeitraum von zwölf Monaten, so bemerkt man, dass 17 bis 29 Prozent spontan abheilen, 24 bis 64 Prozent zeigen eine Progression und 9 bis 59 Prozent bleiben stabil.
Formen der Endometriose
Nach einem derzeit als wahrscheinlich angesehenen, allerdings noch intensiv diskutierten Konzept gibt es mehrere Formen der Endometriose:
Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004;364(9447):1789-99
Peritoneale Endometriose
Bei der peritonealen Endometriose, die die häufigste Form ist, scheint die Irritation des Peritoneums – wahrscheinlich durch die retrograde Menstruation – einen hohen Stellenwert zu haben. Sicher ist, dass an den Orten peritonealer Läsionen eine vermehrte Metalloproteinasen-Aktivität festzustellen ist, die durch Messung von Kollagendegraduierungsprodukten in der Peritonealflüssigkeit objektiviert wurde. Kollagenaseaktivitäten findet man nicht nur bei der Metastasierung und der Implantation, sondern bei zahlreichen physiologischen Prozessen, die mit einer Invasion von Zellen einhergehen; dazu gehört auch die Endometriose. Ob die retrograd transportierten endometrialen Zellen nur einen Reiz für die vermehrte Kollagendegraduierung im Peritoneum und eine konsekutiv stattfindende Metaplasie darstellen und – mechanistisch gesehen – das Einwachsen der Endometriumzellen tatsächlich ermöglichen, kann momentan noch nicht beantwortet werden. Interessant ist allerdings, dass eine unphysiologische Metalloproteinaseaktivität in den Läsionsstellen des Peritoneums zu registrieren ist.
Die inneren Scheren des Gewebes sind bei der Endometriose gestört.
Ähnlich wie Metalloproteinasen sind auch Adhäsionsproteine bei der Metaplasie, aber auch bei der Invasion von Zellen wichtig. Hier drängt sich der Vergleich mit der Implantation in der Frühschwangerschaft auf, der ebenfalls Integrin-mediiert ist.
Eine unphysiologische, in ihrer Pathogenese aber dennoch koordinierte Abfolge von Metalloproteinasen-Aktivität und Expression von Adhäsionsproteinen scheint für die peritoneale Endometriose ein entscheidender Faktor zu sein. Dafür spricht auch die reduzierte TIMP (tissue inhibitor matrix metalloproteinase) Aktivität in den Endometrioseherde, dadurch wird das tissue remodelling gestört und die Expansion von Endometrioseherde ermöglicht.
Die Reaktion des umliegenden Gewebes erklärt die unterschiedlichen Phänotypen der einzelnen endometrialen Herde. Die rote Endometriose scheint die aktivste Form der Läsion zu sein, die zur ovariellen Fluktuation tatsächlich eine Abhängigkeit zeigt und bei der histologischen Untersuchung auch endometriale Zellen bietet. Bei diesen Herden sieht man auch eine ausgesprochene angiogenetische Aktivität, die die starke Durchblutung und die damit einhergehende Symptomatik erklärt.
Dass diese Läsionen im Peritoneum von der gesunden Umgebung nicht ohne Reaktionen zur Kenntnis genommen werden, liegt auf der Hand. Vor allem Makrophagen, aber auch andere immunkompetente Zellen akkumulieren um die Endometrioseherde und setzen eine Reihe kataboler Zytokine frei, die das Ziel haben, den chronischen Inflammationsherd einzugrenzen und zu fibrosieren. Die Umwandlung der roten Endometriose – über die schwarze – in weiße Endometrioseherde, die über Jahre ruhen können, scheint mit dieser molekular-biologischen Reaktion überein zu stimmen.
Die rote, die weiße und die schwarze Endometriose
In der Umgebung von Endometrioseherde scheint es zu einer vermehrten Freisetzung freier Radikale zu kommen, was ebenfalls auf eine Abwehrstrategie des Organismus hindeutet. Als Folge der erhöhten Radikalfreisetzung findet man auch vermehrt Scavenger Rezeptoren in den Makrophagen rund um die Endometriose.
Weiters gibt es Hinweise, nach denen Makrophagen rund um Endometrioseherde inaktiviert sind und nicht die gleiche Abwehrkraft entwickeln, die man bei peripheren Makrophagen findet. Auch das würde auf eine mit mehr oder weniger Erfolg geführte Strategie des Körpers gegen Endometrioseherde sprechen.
Unterstützt wird dieses Konzept durch die Beobachtung, dass offensichtlich ein Expressionsfehler des Interleukin mitverantwortlich ist, dass sich die Endometriose ausbreiten kann.
Bei Patientinnen mit einer Endometriose findet man im Serum tatsächlich erhöhte Interleukin-6-Spiegel, was eine Erklärung dafür sein könnte, dass es bei einer Endometriose zu einer gestörten Implantation und zu einer Reduktion der Fertilität kommt.
Über unterschiedliche Mechanismen können inflammatorische Proteine, wie die Cytokine, aber auch Prostaglandine lokal eine Hyperöstrogenämie in den Endometrioseherden erzeugen, welche die Regulation des tissue remodellings stören und die Etablierung der Endometriose begünstigen. Der Einfluss, den sowohl Prostaglandine wie auch Cytokine auf die Aromataseaktivität haben, scheint bei der Endometriose von großer Bedeutung zu sein. Normalerweise exprimiert das Endometrium keine Aromatase, wohl aber das ektopische endometriale metaplastische Gewebe.
Östrogenbildung in Endometrioseherde
Die Aromataseaktivität in den Granulosazellen wird mittelzyklisch durch das FSH induziert, welches an der Granulosazellmembran über einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor aktiv wird und das zyklische AMP (cAMP) in der Zelle vermehrt freisetzt. Dadurch binden zwei Transkriptionsfaktoren, nämlich der steroidogenic factor 1 (SF1) und das cAMP response element binding protein (CREB), am klassischen Promotor II des Aromatase-Gens und induzieren seine Aktivität. Das Östradiol steigt an.
Die Endometriose ist vom Östrogen abhängig
In der Postmenopause wird die Expression des Aromatase-Gens nicht so sehr vom cAMP reguliert, sondern von Zytokinen (Interleukin-6, Interleukin-11, TNF-Alpha) und Glukokortikoide durch den alternativen Promotor I/4, der in Adipozyten aktiviert wird. Hauptausgangssubstanz für das Östradiol in der Postmenopause ist das Androstendion, von dem ca. 2% in Östron umgewandelt werden.
Ähnlich wie in den Adipozyten ist auch in den endometrialen Metaplasiezellen eine Stimulation mit Aromatase durch Cytokine vorstellbar.
Molekulare Vorgänge und Endometriose
In Endometrioseherden fungiert vor allem PGE-2 als Induktor der Endometriose-Aktivität. Östrogene induzieren die PGE-2-Bildung durch eine Stimulation der Cyclooxygenase Typ II in endometrialen Stromazellen, aber auch in extrauterine Endometrioseherden. Das Prostaglandin E2 ist seinerseits wieder ein starker Aromataseinduktor, wodurch es zu einem Aufschaukeln der Östrogensynthese kommt.
Gleichzeitig ist in Endometrioseherden das Enzym 17-Beta-Hydroxy-Steroid-Dehydrogenase Typ 1 verstärkt, das die Konversion von Östron zu Östradiol stimuliert. Die 17-Beta-Hydroxy-Steroid Dehydrogenase II, die die umgekehrte biochemische Reaktion auslöst, ist hingegen reduziert.
Ferner sind bei Endometrioseherde zwei Transkriptionsfaktoren für die Aromatase dysbalanciert: Der stimulative Transkriptionsfaktor steroidgenic factor 1 (SF-1) ist verstärkt exprimiert, der inhibierende Transkriptionsfaktor, der chicken ovalbumin upstream promotor transcription factor (CEUP-TF), ist geringer vorhanden, dadurch wird die Aromataseaktivität verstärkt.
Behandlung mit Hormonen und Skalpell
Die endokrine Therapie dieser unterschiedlichen Manifestationen der peritonealen Endometriose ist demnach differenzierter zu sehen: Bei den typisch roten Herden werden antiangiogenetische Interventionen von großem Interesse. Da die Steroidfluktuation der ovariellen Hormone die Angiogenese ebenfalls beeinflusst, ist die Ausschaltung der mensuellen Konzentrationsschwankungen wichtig. Dies erreicht man naturgemäß mit dem Einsatz von GnRH-Analoga, die über die Hypophyse zu einer Down-Regulierung ovarieller Steroide führen. Ob dies allerdings notwendig ist und nicht nur die Konstanthaltung der Steroide ausreicht, werden zukünftige Untersuchungen zeigen. Nach dem derzeitigen Forschungsstand ist es nämlich nicht die absolute Östrogenkonzentration im Endometrium, sondern sind es die Steroidschwankungen, die die unterschiedliche Expression von Adhäsionsproteinen und Metalloproteinasen – beides Vorraussetzung für die Angiogenese – induzieren.
Die Blockade des Östrogens
Der Übergang von der schwarzen zur weißen Endometrioseform ist der Versuch der lokal wirksamen, immunkompetenten Zellen, den entzündungsähnlichen Prozess der Endometriose einzugrenzen und stillzulegen. Hohe Steroiddosen, als Depot appliziert, unterdrücken die in diesem Fall wahrscheinlich heilend wirkenden Makrophagen, sodass sich die Frage zur Diskussion stellt, ob hohe Gestagendosen, die bekanntlich Zytokin-suppressiv wirken, aber auch androgene Verbindungen, wie sie partiell zur Endometriosebehandlung eingesetzt werden, in diesem Stadium die Mittel der Wahl wären. Während im aktiven roten Stadium ein Depotpräparat nicht nur die Zyklizität der ovariellen Steroide nivelliert, sondern damit auch die Proteasen- und Integrinexpression – und damit die Angiogenese reduziert –, scheint bei der stabilen Form der Endometriose die Ruhigstellung der mononukleären Zellen von unsicherem Wert zu sein.
Nach den bisher nur vereinzelt vorliegenden Berichten ist die Vermeidung des Progesterondefizits zur Verhinderung des Wiederaufflackerns von stillgelegten weißen Endometrioseherden wichtig. Durch einen Progesteronmangel werden nicht nur Zytokine, sondern auch Metalloproteinasen permanent von ihren Inhibitoren entkoppelt und können unter Umständen die Umwandlung eines weißen Herdes in einen roten induzieren.
Dieses Konzept der Endometriosebehandlung wird derzeit noch diskutiert und kann noch nicht als Standardmodell angesehen werden, allerdings weist es bereits in eine hoch interessante Richtung, die uns signalisiert, dass die stereotype Standardbehandlung jeder Form von Endometriose der Vergangenheit angehört.
Ovarielle Endometriose
Erwiesen ist, dass die ovarielle Endometriose differenziert angegangen werden muss. Das pelvine Mesothelium besitzt ja die Potenz der Metaplasie, was bei zahlreichen anderen epithelialen Tumoren des Ovars bekannt ist. Diese Metaplasie inkludiert auch die Genese Endometrium-ähnlicher Zellen am Ovar, die im Rahmen ihrer Sekretion Einstülpungen bilden, welche sich dann zu den sogenannten Endometriosezysten verschließen. Anatomisch wird dies durch die Position der Primordialfollikel bestätigt, die subkortikal im ovaren Bereich akkumuliert sind und in Endometriosezysten des Ovars – durch die Invagination bedingt – an der Innenseite der Zystenwand zu finden sind.
Ein historischer Hinweis, dass die ovarielle Endometriose nicht durch eine retrograde Menstruation entstanden sein kann, sondern sich in Form einer Metaplasie entwickelt, stammt von den Fallbeschreibungen ovarieller Endometrioseherde bei Mayer-Rokitansky-Küster-Syndrom-Patientinnen, die weder über ein Endometrium noch über eine retrograde Menstruation verfügen. Hier bleibt die Metaplasie als einzige Möglichkeit einer Endometriosegenese übrig. Die Invagination des Mesothels mit anschließender Metaplasie ist im ovariellen Gewebe bekannt.
Soviel Eierstockgewebe wie möglich erhalten
Diese Form der Endometriose benötigt eine besondere Therapie, da die primordialen Follikel, die an der Innenwand der Zyste lokalisiert sind, durch eine einfache Zystektomie entfernt werden. Abgesehen vom Kinderwunsch sind die Follikel auch Orte der Steroidgenese, was in Hinblick auf die extragenitale Wirkung ovarieller Hormone nicht unbedeutend ist. Verschiedene Gruppen haben mit einer einfachen Öffnung der Zyste und einer Vaporisierung der inneren Anteile sehr gute Resultate erzielt. Ob eine anschließende Ruhigstellung des Ovars auch eine mögliche neuerliche Metaplasie und Invagination verhindert, kann derzeit noch nicht beantwortet werden.
Ist die Endometriosezyste mit endometrialen Inhalt gefüllt, so kann auch das schonende Ausschälen der Zysten eine elegante, follikelschonende Form der operativen Therapie darstellen.
Retrocervikale Endometriose
Zu den unangenehmen Formen der Endometriose gehören die retrovaginalen Herde, die oft schmerzhafte Symptome hervorrufen, histologisch aber auch völlig anders imponieren. Diese Noduli-förmigen Verhärtungen im Spatium rectovaginalis zeigen typische endometriale Zellen, die aber stets von hypoplastischen, glatten Muskelzellen umschlossen sind, wodurch ein adenomyoter Knoten entsteht. Molekularbiologische Marker weisen diese adenomyotischen Noduli als vom Müllerschen Gangsystem abstammend aus. Aber auch das umschriebene Aggregat glatter Muskelzellen, endometrialer Drüsen und endometrialen Stromas sprechen für eine Aberration im Rahmen der Embryogenese, die letzten Endes zu diesen Herden führt. Veränderungen, die man an der rektalen Serosa bei der rektovaginalen Endometriose findet, sind meist nur die Folgen inflammationsähnlicher Prozesse, die um den Endometrioseherd stattfinden. Vom embryogenetischen Standpunkt ist eine Invasion der Rektumschleimhaut unwahrscheinlich, wiewohl die chirurgische Entfernung der Knoten das Mittel der Wahl ist, wobei nicht die Resektion des Rektums, wohl aber die eines Teiles der Vagina, in der endometriale Drüsen eingebettet sind, notwendig ist.
In endometriotischen Herden des Müller’schen Ganges ist die Aromatase stark exprimiert, weshalb die Anwendung eines Aromatasehemmers als sinnvoll erscheint. Im normalen Endometrium ist die Aromatase nicht aktiv. Die Aromatase in endometrialen Herden ist durch den Promotor II reguliert. Der Unterschied zwischen Endometrium und Endometriose scheint in der Anwesenheit des Steroidenfaktors SF-1 in den Endometriosezellen zu liegen. Dadurch wird der „general transcription factor“ (GTF) der TATABOX nicht mehr supprimiert und die Aromatase wird aktiv.
Für die präoperative oder konkomitierende Hormontherapie ist es wichtig zu wissen, dass die Adenomyosis auf die Down-Regulierung des Ovars wenig, und auf eine Progesteronbehandlung gar nicht reagiert, da nicht die Sulfotransferase in diesem Fall stimuliert, sondern die Sulfatase supprimiert gehört, was mit Danazol, je nach Symptomatik und Ausdehnung der Herde, im Rahmen einer rektalen Applikation auch mitunter gelingt.
Gerade die Endometriose ist ein gutes Beispiel, wie sehr endokrines Wissen für die operative Sanierung von endokrinologisch-bedingten Störungen notwendig ist. Auch das signalisiert einen Wandel in der Frauenheilkunde. Nicht nur die Operation alleine beseitigt in vielen Fällen das Problem, sondern die synoptische Behandlung mit Skalpell und Hormonen, entsprechend dem hellenistischen Spruch: »Am Anfang steht das Wort, dann die Pflanze (ist als Hormon zu deuten) und dann erst das Messer«. Die endokrine Kompetenz gynäkologisch operierender Kollegen wird zu einer Conditio sine qua non.
Kann sich die Endometriose von selbst heilen?
In 17-29% scheint es zu einer Spontanheilung zu kommen, in 24-64% jedoch zu einem weiteren Fortschreiten der Erkrankung und in 9-59% ist eine stabile Situation über ein beobachtetes 12-Monatsintervall berichtet worden.
Medikamentöse Schmerztherapie
Die medikamentöse Therapie versucht in erster Linie, die Schmerzsymptomatik zu bekämpfen. Dafür stehen die non-steroidalen anti-inflammatorischen drugs (NSAID) zur Verfügung, wobei in Placebo kontrollierenden Untersuchungen tatsächlich ihre Effektivität gezeigt werden konnte. Zwischen den einzelnen NSAID scheint kein Unterschied zu sein.
Auch orale Kontrazeptiva können – kontinuierlich verabreicht – und oft mit NSAID kombiniert werden. Obwohl sie in 20 bis 25 Prozent eine Versagerrate haben, sind sie dennoch das Mittel der ersten Wahl. Prospektive Untersuchungen bestätigten die Wirkung der Pille in der Endometriose, ähnlich wie auch das Medroxyprogesteron. Auch die Levonorgestrel enthaltende intrauterine Spirale kann eine Minderung des Problems hervorrufen.
Eine sehr erfolgreiche Therapie ist die Anwendung von GnRh-Analoga, wodurch die Ovarialfunktion ausgeschaltet wird, durch eine add-back soll man dabei eine Serum-Östradiolkonzentration von 30 bis 45 µg / ml halten, um die Knochenmasse nicht zu reduzieren. Die add-back-Therapie mit einem Gestagen alleine ist noch nicht – was den Knochen betrifft – evaluiert. Die klassische add-back-Therapie bestand in 5 ml Norethisteronacetat mit einem niedrig dosierten Östrogen.
Da auch Endometrioseherde Östrogen aromatisieren, laufen klinische Studien mit der Frage, ob Aromatasehemmer das Beschwerdebild verbessern könnte. Der Einsatz von Aromatasehemmer für die behandelnde Endometriose ist momentan noch nicht registriert, einzelnen Berichten zu folge, können Aromatasehemmer lokal als intravaginales Suppositorium verabreicht werden, um die hepatische Metabolisierung zu umgehen und andererseits direkt am Ort des Geschehens die Aromatasehemmer zu platzieren. Auch das Gammazol, ein Androgen scheint eine Aromatasehemmwirkung zu haben. Während es bei der oralen Verabreichung Nebenwirkungen hervorrufen kann, ist nach ersten Berichten die lokale, ebenfalls auf Vaginalsuppositorium angewandte Applikation gut verträglich.
Derzeit werden ähnlich wie beim Uterus myomatosus auch Anti-Progestagene in ihrer Wirkung gegen die Endometriose untersucht.
Chirurgische Therapie bei Kinderwunschpatientinnen
„Organerhaltendes Vorgehen“
Die chirurgische Beseitigung der Endometriose ist die First-Line-Therapie bzw. dann sinnvoll, wenn die konservative Behandlung den Erfolg nicht brachte. Die Zerstörung der Endometrioseherde kann entweder durch Exzision erfolgen, welche vor allem bei Peritonealherden am Peritoneum bzw. bei Endometriosecysten am Ovar sinnvoll ist. Bei letzteren soll darauf geachtet werden, nur die Cyste unter Belassung des übrigen Ovarialgewebes zu entfernen. Aber auch die Fulgurations- sowie die Laserapplikation sind weitere chirurgische Interventionsmöglichkeiten. Die Exzision ist mit einer niedrigeren Rezidivrate, die zwischen 30 und 60 Prozent angegeben wird, verbunden. Als Ultima Ratio würde sich auch die Durchtrennung der den Schmerz vermittelnden Nerven anbieten.
Die postoperative Behandlung der Endometriose mit GnRH-Analoga reduziert die Inzidenz von Rezidiven und prolongiert, wenn diese auftreten, das Zeitintervall zwischen der Operation und dem erneuten Auftreten der Beschwerden (12 zu 24 Monaten).
Bei Kinderwunschpatientinnen ist die Sanierung der Endometriose wichtig, wobei eine Gonadotropintherapie einer intrauterinen Insemination in 33 Prozent zu einer Schwangerschaft führt. Auch die IVF ist eine Möglichkeit der Sterilitätsbehandlung, allerdings sind ihre Erfolge bei Endometriosepatientinnen niedriger als bei Frauen ohne Endometriose. Die GnRH-Analoga-Therapie zwischen 3 und 6 Monate vor Beginn der IVF ist mit besseren Resultaten verbunden.
PPARγ-Agonisten hemmen die Migration der Monozyten, in der Äthiologie der Entstehung der Endometriose ein wichtiger Faktor. Deswegen werden Thiazolidinedione auch für die Behandlung der Endometriose angedacht. Ein Polymorphismus im PPARγ2-Gen scheint darüber hinaus mit der Endometriose vermehrt assoziiert zu sein und unterstreicht die Möglichkeit der PPARγ-Agonistentherapie.
Für eine Autoimmun-Komponente bei der Entstehung der Endometriose sprechen auch Erfahrungen, dass endokrine Erkrankungen, wie Fibromyalgie, Chronic-Fatigue-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom und Hypothyreose ebenso vermehrt bei Endometriosepatientinnen vorkommen, wie Allergien, Asthma und Ekzeme.
Das Östrogen scheint bei der Entstehung der Endometriose eine eher lokale Bedeutung zu haben. Es scheint zu einer erhöhten Endometriosebildung im Gewebe und zu einer reduzierten Inaktivierung des Hormons zu kommen. Dabei scheint auch die abnormale Expression der Aromatase in endometriotischen Herden wichtig zu sein. Allerdings haben Aromatasehemmer bis jetzt nicht zeigen können, dass sie die Endometriosebeschwerden reduzieren. Dabei scheint auch die Konversion in das inaktivere Östron reduziert zu sein.
Gleichzeitig scheint auch eine relative Progesteronresistenz in Endometrioseherde zu bestehen, welche erneut die Dominanz des Östrogens unterstreichen. Möglicherweise sind dabei auch die Rezeptoren in ihrer genetischen Varianz involviert. Durch die Progesteronresistenz kommt es gleichzeitig auch zu einer verringerten Unterdrückung von MMP7 und MMP11. Das kann die Inokulation von Endometrioseherde, die durch die retrograde Menstruation entstanden sind, zu verstärken.
Soll nach einer chirurgischen Sanierung der Endometriose eine Nachbehandlung mit Hormonen erfolgen?
Darüber gibt es verschiedene Meinungen. Sicher ist eine medikamentöse Nachbehandlung sinnvoll, wenn durch die Operation nicht alle Endometrioseherde beseitigt werden konnten. Diese sind allerdings nicht mit dem freien Auge sichtbar, sodass ein Teil der Mediziner dazu neigt, auch bei einer vollständigen Entfernung der Endometrioseherde – wenn das Alter der Mutter das zulässt – eine hormonelle Nachbehandlung durchzuführen.
Therapeutischer Ausblick
Die konventionelle Therapie der Endometriose stand einerseits in der operativen Sanierung, andererseits in der Anwendung von GNRH-Analoga. Beides wird weiters einen Stellenwert beinhalten, allerdings muss sich, entsprechend der neuen molekularbiologischen Erkenntnisse, das therapeutische Spektrum erweitern. Dies ist auch deswegen wichtig, weil sowohl bei der operativen Sanierung wie auch nach der GNRH-Behandlung die Rezidivrate so hoch ist, dass schon deswegen kausale Therapiestrategien anzudenken sind. Ein besteht in der Verwendung von TNFα Antagonisten, diesbezüglich laufen derzeit schon mehrere klinische Studien. Auch Agonisten für den Peroxysom Proliferator Activated Rezeptor γ sind aussichtsreiche Kandidaten, die sie eine Regression von Endometrioseherden bewirken können. Sie hemmen proinflammatorische Zytokine und unterdrücken weiter auch die Neoangiogenese. Im Tierexperiment konnte gezeigt werden, dass Thiazolidinedione inflammatorische Manifestationen, aber auch proinflammatorische Zytokine supprimieren. Alternative Therapiestrategien bei der Endometriose scheinen deswegen auch wichtig zu sein, weil sich Hinweise mehren, dass es bei einer antihormonellen Therapie zu einer Selektion jener Fälle kommen könnte, aus denen später maligne Geschwüre entstehen.
Es hat den Anschein, als ob Chemokine auch bei der Pathogenese der Endometriose eine Rolle spielen. Die Anzahl der peritonealen Makrophagen ist bei Patientinnen mit Endometriose höher als bei gesunden, ebenso die Konzentration der inflammatorischen Zytokine, des TNFα (Tumornekrosefaktor α) und des Interleukin-1-ß. Umgekehrt sind die Inhibitoren der proinflammatorischen Zytokinsynthese von Monozyten und Makrophagen, allen voran das Interleukin-13, in der Peritonealflüssigkeit von Frauen mit Endometriose reduziert. Die Komponenten des Komplementsystems C3 und C4, sind bei der Endometriose ebenfalls erhöht. Durch die Einnahme von oralen Kontrazeptiva, aber auch von Danazol, sinkt die Anzahl der chemotaktischen Aktivität neutrophiler Zellen. Diskutiert wird, ob das Interleukin-8, welches nicht nur in Makrophagen, sondern auch in mesothelialen Zellen gebildet wird, am Beginn der Endometriose steht. Das fehlende p16-Molekül könnte unter Umständen die Metaplasie induzieren und in der Folge das von den mesothelialen Zellen freigesetzte Interleukin-8 die Kaskade der proinflammatorischen Prozesse in Gang setzen. Gleichzeitig eignen sich peritoneale Zellen die Fähigkeit an, p450-Gene zu exprimieren, allen voran die Aromatase, wodurch die Endometriose sich selbst mit Östrogen versorgen würde. Mesotheliale Zellen bilden den größten Anteil der in der Peritonealflüssigkeit vorkommenden Zellen.
Patientinnen, die an Endometriose leiden, klagen mitunter über Nausea und Übelkeit, was prostaglandinabhängig zu sein scheint. Während der Ovulation, aber auch perimenstrual steigen durch den Steroidabfall die Prostaglandine an – bei Endometriosepatientinnen stärker – und bewirken auch einen Spasmus der Papilla Vateri, was Übelkeit auslösen kann.
Da Insulin an der Konversion zu den inflammatorischen Prostaglandinen beteiligt ist, empfiehlt sich eine Omega-3-fettreiche Nahrung, ohne Zucker.
Die peritoneale Flüssigkeit von Endometriose-Patientinnen hemmt die uterine Konzentration des leukemia-inhibitory Faktors und verhindert die Expression des α-V-α-III-Integrins.
Interdisziplinäre Bedeutung der Endometriose
Von zunehmender Bedeutung ist es, dass Frauen mit Endometriose Risikopatientinnen für Ovarialkarzinome, für autoaggressive Erkrankungen und für Brust- und Hautkarzinome sind. Dadurch ist eine multidisziplinäre Kooperation sinnvoll.
Da die hereditäre Belastung bei der Endometriose beobachtbar ist und für die Verwandten ersten Grades ein sechsfach höheres Risiko für Endometriose besteht, wird auch ein genetischer Faktor angenommen.
Als Kandidatengene für die Endometriose werden derzeit diskutiert:
- Zytochrom p450 1A1 (CYP 1A1)
- Östrogenrezeptor
- Progesteronrezeptor
- Androgenrezeptor
- PTEN
- Peroxisom Proliferator Activated Receptor Gamma 2
- Glutathion-S-Transferase
- N-Acethyltransferase
- Galaktose-1-Phosphaturidyltransferase.
Umweltfaktoren
Umweltfaktoren scheinen einen Einfluss auf die Entstehung der Endometriose zu haben, obwohl die Rolle des Dioxins derzeit kontraversiell diskutiert wird.
Auffallend ist allerdings, dass in Ländern mit einem hohen Dioxin-Gehalt, wie zum Beispiel in Belgien, die Endometriose häufiger auftritt als in anderen Erdteilen. Dafür verantwortlich gemacht wird das Enzym CYP1A1, welches normalerweise das 17ß Östradiol in zwei Hydroxyöstrogenen abbaut und hydroxyliert. In Anwesenheit von Dioxin wird offensichtlich die Kinetik und auch die Spezifität von CYP1A1 geändert und durch eine apparante Hydroxylierung Metabolite erzeugt, welche toxisch sind beziehungsweise eine Metaplasie zum Beispiel von peritonalen Progenitorzellen auslösen kann. Dies wäre eine Erklärung für metaplastische Veränderungen, die am Peritoneum stattfinden und endometriumsähnliche Zellen, nämlich die Endometrioseherde entstehen lassen. Die gleiche Induktion könnte natürlich auch durch Wachstumsfaktoren, die bei der retrograden Menstruation in das Peritoneum gelangen, ausgelöst werden. Viel scheint dafür zu sprechen, dass es eher die Metaplasie ist – von verschiedenen Faktoren stimuliert – und weniger eine Verschleppung von Endometriumzellen, die zur Entstehung der Endometriose führen.
CYP1A1 und CYP1B1 Gene sind unter der transkriptionellen Kontrolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR), ein Ligand-aktivierter Transaktionsfaktor, welcher die AhR Dimerisierungsagonisten bindet, wie den Arylhydrocarbonrezeptor Nuklearen-Translokator, den AhR Repressor und den Hypoxia Inducible Factor 1A (HIF1A). Zahlreiche Polyacrylaromatische Hydrocarbone (PAH) stimulieren die CYP1A1 und CYP1B1 Aktivität, wodurch aberrante Östrogenmetabolite entstehen können. Es scheint, als ob der Ah Rezeptor durch Östrogen upreguliert wird, was bedeuten würde, dass die gleichzeitige Anwesenheit von Östrogen und polyzyklischen aromatischen Hydrocarbonate (PAH) deletären Einfluss auf den Östrogenmetabolismus haben.
Immunsystem
Hinweise sprechen dafür, dass auch das Immunsystem in die Entstehung der Endometriose involviert ist. Die peritonealen Makrophagen sind wesentlich intensiver aktiviert – bei der Endometriose mit einer erhöhten Zytokinproduktion, obwohl andererseits ihre phagozytotische Aktivität vermindert ist. Haptoglobin scheint ebenfalls involviert zu sein.
Interessanterweise sind auch die Natural-Killer-Zellenaktivitäten reduziert, wodurch ektopische Endometrioseherde besser überleben können.
Die peritonale Flüssigkeit weist bei Endometriosepatientinnen höhere Zytokinkonzentrationen (vor allem Interleukin 1, Interleukin 8, Tumornekrosefaktor α und Interferon γ) auf. Auch RANTES (Regulated On Activation Normal T Expressed and Secreted), ein starker Chemoattraktant für Monozyten und T Lymphozyten, ist in der Peritonalflüssigkeit von Endometriosepatientinnen vermehrt zu finden. Dies führt zu einer verstärkten Lipidperoxidation, sodass die Hemmung derselben auch als eine kausale Therapie für die Endometriose angedacht wird. Thiazolidinedion, ein Ligand für den Peroxisomproliferator Activated Rezeptor (PPAR) 2 hemmt die Monozytenmigration bei Endometriosebefall. Thiazolidinedion hemmt auch die Akkumulierung von inflammatorischen peritonealen Zellen; in der Vergangenheit wurde es zur Behandlung des Typ 2 Diabetes verwendet, es hat eine milde immunsuppressive Wirkung. Seine Anwendung in der Endometriose wird angedacht, vor allem bei Patientinnen mit einem Polymorphismus im PPAR(2) pro ERO-12-Ala Polymorphismus.
Neben der präventiven Onkologie muss bei Endometriosepatientinnen auch auf eine präventive Immunologie Rücksicht genommen werden, da die erhöhte polyklonale Zellaktivität, erhöhte B- und T-Zellen, aber auch Abnormalitäten in deren Funktion, die familiär vererbt werden und mit einer reduzierten Natural Killer Cell Aktivität einhergehen, für eine Autoimmunerkrankungsanfälligkeit sprechen. Auch die hohen Serumkonzentrationen von IgG, IgA und IgM Antikörper und Antikörper gegen endometriale Strukturen sprechen für eine Autoimmunätiologie der Endometriose, andererseits aber auch für eine erhöhte Gefährdung zu verschiedenen Erkrankungen des autoimmunen Formenkreises. Dafür spricht, dass Endometriosepatientinnen vermehrt zu atopischen Erkrankungen neigen, aber auch zu Fibromyalgie, zum Chronic Fatigue Syndrom, zum Systemischen Lupus erythematodes, zum Sjögren Syndrom, zur rheumatoiden Arthritis und zum Hypothyroidismus. Allergien, Asthma und Ekzem sind ebenfalls häufiger bei Frauen mit Endometriose.
Untersucht man Endometrisoepatientinnen nach antinukleären Antikörpern, so findet man dabei einen höheren Prozentsatz als in der Normalpopulation. Bis zu fast 30% Inzidenz von antinukleären Antikörpern bei Endometriosepatienten werden berichtet. Aber auch Lupus-Antikörper sind wesentlich häufiger zu finden als bei Frauen, die nicht von Endometriose befallen sind. Korrelationen fanden sich auch zwischen der Anwesenheit von Lupus-Antikörper und anitnukleären Antikörper auf der einen Seite und IgG und IgM Antikörper. Dies spricht dafür, dass die Endometriose mit einer abnormalen polyklonalen B-Zellaktivität assoziiert ist, wie man das bei Autoimmunerkrankungen findet. Für eine veränderte zellmediierte Immunantwort spricht auch, dass die Ratio der T4- Helferzellen zu den T8-Supressor T-Zellen signifikant bei Endometriose-Patientinnen erhöht war.
Die bis jetzt vorliegenden Daten scheinen dafür zu sprechen, dass die Endometriose viele Gemeinsamkeiten mit Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasis hat. Die Ähnlichkeit findet sich in den erhöhten Zytokinspiegel, vor allem in der erhöhten TNFα Produktion. Dies macht auch verständlich, dass TNFα-modulierende Medikamente, ähnlich wie sie bei der rheumatoiden Arthritis eingesetzt werden, für die Endometriose in klinischer Prüfung sich befinden. Der TNFα ist bei der Endometriose ähnlich wie bei anderen Autoimmunerkankungen aktiviert und wird verstärkt von Makrophagen freigesetzt. Durch ihn wird eine ähnliche Genkaskade mit anderen Zytokinen induziert, wie das auch zum Beispiel bei der rheumatoiden Arthritis der Fall ist. Darüber hinaus kann der Tumornekrosefaktor die endometriale Zelladhäsion stimulieren und die Matrixmetalloproteinasen Aktivität verstärken. Beides sind pathophysiologische Vorgänge bei der Endometriose. Deswegen scheint auch der Einsatz von Medikamenten, die bei der rheumatoiden Arthritis erfolgversprechend sind, auch für die Endometriose relevant zu werden.
Eine großangelegte Untersuchung der Amerikanischen Endometriose-Gesellschaft zeigte, dass Frauen mit einer Endometriose eine viel höhere Wahrscheinlichkeit entwickeln, an einer Hypothyreose zu erkranken (9,6% vs. 1,5%, p>0,0001). Die Fibromyalgie wurde bei Endometriose-Patientinnen in 5,9% entdeckt, bei Endometriose-freien Frauen nur in 3,4% (p<0,0001). Auch das chronische Müdigkeitssyndrom (Chronique Fatique Syndrom) war bei Endometriose-Patientinnen signifikant häufiger, nämlich 4,6 vs. 0,03%, ebenfalls mit einem p<0,0001. Die rheumatoide Arthritis fand sich in 1,8% bei Endometriose-Patientinnen, in 1,2% bei nicht an einer Endometriose erkrankten Frauen. Der systemische Lupus erythematodes in 0,9% bei Endometriose-befallenen Frauen versus 0,04% bei Endometriose-Freien. Dies entspricht ebenfalls einem p<0,0001. Das Sjögren-Syndrom wurde in 0,6% bei Endometriose-Fälle konstatiert vs. 0,03% (p<0,0001). Die Multiple Sklerose in 0,5 vs. 0,07% (p<0,001).
Fertilität und molekulare Reproduktionssignale
Die Fertilität ist bei Endometriosepatientinnen reduziert, auch bei der IVF beobachtet man in Endometriosefällen eine geringe ovarielle Reserve, eine niedrige Oozyten und Embryonenqualität und Implantationsstörungen. Dafür sind möglicherweise die erhöhten Zytokine verantwortlich. Mitverantwortlich ist auch die Beobachtung, dass das eutope Endometrium bei Endometriosepatientinnen abnormale Genexpressionsmuster zeigt und damit die Einnistung hindert.
Vor einer IVF ist die Sanierung der Endometriose sinnvoll.
Für die Implantation des Frühembryos ist es wichtig, dass Oberflächenadhäsionsmoleküle freigesetzt werden, welche den Selektinen der Lymphozyten entsprechen, die ebenfalls dadurch am entsprechenden Gewebsabschnitt haften bleiben. Die epitheliale Mucin 1 Expression ist vor allem in der ersten Zyklushälfte verstärkt. Bei Endometriosepatientinnen ist dieser Gykolisierungsprozess gestört, dadurch kommt es offensichtlich vermehrt zu Einnistungsfehlern.
Auch Steuerungsproteine, die in der Embryogenese vor allem für die Entstehung von Neuronen und von frühembryonalen Furchungsmustern verantwortlich sind, scheinen bei Endometriosepatientinnen verstärkt exprimiert zu werden.
Das Implantationsfenster ist im Endometrium gut definiert und scheint durch Endometrioseherde ebenfalls verändert zu sein. So wird das Interleukin 15 im Endometrium während der Implantationszeit vermehrt exprimiert. Dieses Interleukin ist bei Endometriosepatientinnen genauso gestört, wie auch das wnt-Signalsystem, welches ebenfalls für die Einnistung von Bedeutung ist.
Neben immunologischen, genetischen und umweltbedingten Faktoren sind auch hohe lokale Östradiolkonzentrationen ätiologische Faktoren in der Endometriose. In endometrialen Herden wird vermehrt Aromatase gebildet, im eutopen Endometrium hingegen ist Östradiol verringert. Dies wird durch die abnormale Expression von Transkriptionsfaktoren bewirkt, welche Androstendion in Östron konvertieren. Letzteres wird durch die 17ß Hydroxysteroiddehydrogenase 1 aktiviert; die Inaktivierung erfolgt durch die 17ß Hydroxysteroiddehydrogenase 2, welche in endometrialen Herden defizient ist, was zu einer reduzierten Inaktivierung des Östrogens führt. Damit zeichnet sich die Endometriose durch eine vermehrte lokale Östrogenproduktion und eine verringerte Abbaurate aus.
Auch eine Progesteronresistenz scheint in Endometriosenherden vorhanden zu sein, was zu einer weiteren Eskalation der Östradiolproduktion führt, da normalerweise Progesteron die Östrogenrezeptoren downreguliert.
Der Progesteronrezeptor bei Menschen ist in einer A und B Isoform exprimiert, die sich funktionell unterscheiden. Die Wirkung des Progesterons an den einzelnen Genen wird vor allem durch den Progesteronrezeptor B in der homodimären Form vermittelt. Der Progesteronrezeptor A unterdrückt die Funktion des B Rezeptors. In Endometriosenherden scheint nur die Isoform A aktiv zu sein. Dadurch fehlt die Antagonisierung des Östradiols.
In den endometrialen Drüsen sind in der Proliferationsphase beide Rezeptoren exprimiert, während in der Sekretionsphase der Progesteronrezeptor B alleinig aktiv ist.
Im Stroma hingegen prädominiert der Progesteronrezeptor A durch den ganzen Zyklus. Normalerweise korreliert die endometriale Rezeptivität für die Implantation mit der Downregulierung der epithelialen Progesteronrezeptoren; histologische Veränderungen, aber auch eine Sterilität sind mit einer Verzögerung der Downregulierung verbunden. Im eutopen Endometrium sind sowohl A, wie auch B Progesteronrezeptor Isoformen vorhanden, während in den Endometrioseherden nur das A Transkript vorhanden ist. Dadurch kommt es im Gewebe zu einer Resistenz gegenüber dem Progesteron.
Von Wichtigkeit wird es werden, dass im eutopen Endometrium von Endometriosepatientinnen Gene aberrant exprimiert werden. Dies erklärt die Fähigkeit von ektopischen Endometriumfragmenten, in die Peritonaloberfläche zu invadieren. Die MMP7 und MMP9 werden vor allem im Endometrium während der Menstruation und während der Östrogenphase exprimiert und über das Progesteron in der Sekretionsphase supprimiert. Durch die Resistenz gegen die Progesteronaktivität ist eine persistierende Expression dieser beiden Matrixmetalloproteinasen auch in der 2. Zyklushälfte zu beobachten. Diese persistierende Expression kann unter Umständen die verstärkte Invasionskapazität erklären.
Der Hepatozyten Growth Faktor, ein Mitogen für endometriale Stromazellen, ist bei Endometriosepatienntinnen höher exprimiert, aber auch zahlreiche angiogenetische Faktoren wie Interleukin 1, Interleukin 6, Interleukin 8, der epidermaler Growth Factor, der FGF, der IgF und der VEGF. Die Konzentration des VEGF in der Peritonalflüssigkeit korreliert mit der Intensität der Endometriose. Aber auch die Überlebenszeit von endometrialem Gewebe im Peritoneum ist für die Etablierung der Endometriose wichtig. Die Downregulierung von proapoptotischen Genen und die Upregulierung von antiapoptotischen Genen (BCL2), BAX sind sowohl im eutopen Endometrium wie auch im ektopen von Endometriosepatientinnen beobachtet worden.
Das Attachement des Frühembryos am eutopen Endometrium beginnt mit einer vermehrten Expression des Alpha vß3 Integrins, der als Merker der uterinen Rezeptivität angesehen werden kann. Endometriose Patientinnen mit Infertilität weisen eine fehlende Uterinexpression dieses Gens auf. Ähnliches gilt auch für den Leukemia Inhibiting Factor und für die HOX Gene. Downreguliert, während der Implantation, sind die Matrixmetalloproteinasen, was bei Endometriosepatientinnen ebenfalls nicht der Fall ist. Aber auch die vermehrte Expression der Glutathionperoxidase und der Katalase im Endometrium von Frauen mit Endometriose unterstreicht, dass es zu einer erhöhten Bildung freier Radikale bei Endometriosepatientinnen kommt.
Die globale Genexpressionsevaluierung (Profiling) zeigte eine aberrante Expression von Genen, die in die Detoxifikation, in die zelluläre Mitose, in die Synthese von Glykoproteine, für das Attachment des Embryos und die Toxizität für den Embryo mitverantwortlich sind, vermehrt exprimiert werden. Deswegen wird das Genprofiling in der Endometriose von zunehmender Bedeutung werden.
Malignome – Endometriose
Die Wahrscheinlichkeit von Endometriose Patientinnen, Karzinome zu entwickeln ist leicht erhöht. Endometriose findet sich signifikant häufiger bei Frauen, welche ein endometroides Ovarialkarzinom entwickeln. Die Synchronie der Inzidenz der Endometriose und des Ovarialkarzinoms legen die Wahrscheinlichkeit nahe, dass sich die Endometriose in Tumorzellen umwandeln kann. Derartiges wird begünstigt durch einen Verlust der Heterozygotie und somatischer Mutationen von Tumorsuppressorgenen, vor allem von PTEN/MNAC/TEP1. In atypischen Endometrioseherden wird auch eine hohe Mutation des p53 Gens gefunden. Auch eine Deletion am Chromosom 9p, 11q und 22q ist beobachtet worden, wobei vor allem eine Aneuplodie zur malignen Transformation prädisponiert.
Damit ist die Wahrscheinlichkeit, bestimmte Malignome zu entwickeln, bei Endometriose-Patienten erhöht. Dies trifft auf das Non Hodgkin Lymphom und auf das Mammakarzinom zu, wahrscheinlich auch auf Melanome und auf die aplastische Anämie.
Die Gefahr, dass sich aus Endometrioseherden häufiger transformierte Zellen entwickeln, ergibt sich auch aus der Tatsache, dass der Tumorsuppressor PTEN vor allem bei endometrialen Karzinomen mutiert ist. Interessanterweise findet sich diese Mutation auch bei einem Teil solidärer endometrialer Zysten, sodass dies, sollten die Daten es bestätigen, vermehrt in die Prävention bei Endometriosepatientinnen Eingang finden sollten. Auch die Expression von p53 scheint ein Prognoseparameter für eine mögliche maligne Transformation zu sein. Normalerweise ist im endometrialen Gewebe p53 niedrig exprimiert. Eine Überexpression in den Endometriosezellen spricht für eine Tendenz zur Transformation. Die Assoziation zwischen Melanom und Endometriose wurde epidemiologisch evaluiert. In Endometriosepatientinnen fand man in 41% – vor dem 32. Lebensjahr – dysplastische Naevi. In 29% von Endometriosepatientinnen wurde eine familiäre Belastung mit einem Melanom berichtet, während es nur in 10% der Kontrollen war.