[1.4] Immunsystem

Ein aktueller Anlaß  weist  auf  die Unterschiedlichkeit im Immunsystem zwischen den Geschlechtern hin:  Frauen erkranken seltener  als  Männer,  auch  die Todesrate ist  bei Frauen kleiner.

Wahrschein liegt  der Grund  in jenem Angiotensinconverting Enzym II ,  das  vor  hohem Blutdruck schützt,  wo  aber  das  Virus andockt, über  diese Pforte den Körper  betritt und  das Schutzmolekül zerstört. Österreichische  Forscher  versuchen,  dieses  Molekül  so  zu vermehren,  daß einerseits  das Eindringen des Virus gehemmt  und  andererseits seine Zerstörung  verhindert wird; im weiblichen Körper  geschieht  dies  aber auch durch das Östrogen des Eierstockes; wahrscheinlich  ist  das der Grund,  warum Frauen  einen anderen Krankheitsverlauf haben.

Can Estrogen and Other Sex Hormones Help Men Survive Covid-19?  The New York Times

Men are more likely than women to die of the coronavirus, so scientists are treating them with something women have more of: female sex hormones.

Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles, where doctors will give a sex hormone to men sick with Covid-19.Credit…Jake Michaels for The New York Times

As the novel coronavirus swept through communities around the world, preying disproportionately on the poor and the vulnerable, one disadvantaged group has demonstrated a remarkable resistance. Women, whether from China, Italy or the U.S., have been less likely to become acutely ill — and far more likely to survive.

Which has made doctors wonder: Could hormones produced in greater quantities by women be at work?

Now scientists on two coasts, acting quickly on their hunches in an effort to save men’s lives, are testing the hypothesis. The two clinical trials will each dose men with the sex hormones for limited durations.

Last week, doctors on Long Island in New York started treating Covid-19 patients with estrogen in an effort to increase their immune systems, and next week, physicians in Los Angeles will start treating male patients with another hormone that is predominantly found in women, progesterone, which has anti-inflammatory properties and can potentially prevent harmful overreactions of the immune system.

“There’s a striking difference between the number of men and women in the intensive care unit, and men are clearly doing worse,” said Dr. Sara Ghandehari, a pulmonologist and intensive care physician at Cedars-Sinai in Los Angeles who is the principal investigator for the progesterone study. She said 75 percent of the hospital’s intensive care patients and those on ventilators are men.

And pregnant women, who are usually immunocompromised but have high levels of estrogen and progesterone, tend to have mild courses of the disease. “So something about being a woman is protective, and something about pregnancy is protective, and that makes us think about hormones,” Dr. Ghandehari said.

Some experts who study sex differences in immunity, however, warned that hormones may fail to be the magic bullet that some are hoping for; even elderly women with Covid-19 are outliving their male peers, and there is a drastic reduction in levels of hormones for women after menopause.

The genesis of the estrogen trial at the Renaissance School of Medicine at Stony Brook University on Long Island stemmed from a similar observation, said Dr. Sharon Nachman, the trial’s principal investigator, who credited a Stony Brook surgeon, Dr. Antonios Gasparis, with the idea.

The trial enrolled its first patient this past week, and preliminary results could be available in a few months, she said.

“It’s totally out of the box, which is how good ideas often start,” said Dr. Nachman, associate dean for research at the Renaissance School, which is part of the State University of New York.

The gender gap in coronavirus survival became apparent early in the pandemic. Reports from China indicated men were dying at higher rates, but the disparity was attributed to higher smoking rates. But the outcomes were consistent in other countries, with men in Italy dying at higher rates than women, and men in New York City dying at nearly double the rate of women.

Scientists who study sex differences say that both biological differences in immunity, as well as behavioral factors are at play. Men smoke more almost everywhere, they say; men also wash their hands less. While women appear to have more robust immune systems, these experts say, the causes are complex and multifactorial, and hormones are only part of the picture.

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If such sex hormones were the primary protective factor for women, then elderly women with Covid-19 would fare as poorly as elderly men, because women’s reproductive hormones plummet after menopause, said Sabra Klein, a scientist who studies sex differences in viral infections and vaccination responses at the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

But that’s not the case, she said.

“We see this bias across the life course,” Dr. Klein said. “Older men are still disproportionately affected, and that suggests to me it’s got to be something genetic, or something else, that’s not just hormonal.”

“Estrogen has immune modulatory properties — don’t get me wrong,” she continued. “You could get a beneficial effect in both men and women. But if women are better at recovery at 93 years old, I doubt it’s hormones.”

Research has shown estrogen may have an effect on a protein known as angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), for example. The coronavirus uses ACE2 receptors on the surfaces of cells as an entry route, and ACE2 is regulated differently in men and women, said Kathryn Sandberg, director of the Center for the Study of Sex Differences in Health, Aging and Disease at Georgetown University.

In studies with rats, Dr. Sandberg and her colleagues have shown that estrogen can reduce ACE2 protein expression in their kidneys, so it is possible the hormone may reduce ACE2 expression in men as well.

Dr. Nachman said, “We may not understand exactly how estrogen works, but maybe we can see how the patient does,” adding that estrogen plays a complex role, both in the early immune response that can help clear a viral infection, as well as in a secondary clean up or repair response, which can evolve into a cytokine storm.

“While we see women do get infected, their responses are different,” Dr. Nachman said. “We see fewer of them having the second, disregulated immune response.”

The Stony Brook estrogen trial is recruiting 110 patients who come to the hospital’s emergency room with symptoms like fever, cough, shortness of breath or pneumonia, and who have either tested positive for Covid-19 or are presumed to have the illness, as long as they do not require intubation.

The trial is open to adult men as well as to women aged 55 and older, since they have low levels of estrogen. Half of the participants will be given an estradiol patch for one week, while the other half will serve as a control group, and researchers will follow them to see whether estrogen reduces the severity of their disease.

The Cedars-Sinai study is smaller, with only 40 subjects, all men, half of whom will be a control group. Only hospital inpatients with mild to moderate disease who have tested positive for Covid-19 can participate. (Patients with certain conditions, like a history of blood clots, are excluded for safety reasons.)

The patients will get two shots of progesterone a day for five days.

They will be monitored to see if their status is improving, how their needs for oxygen change and whether they go on to require intensive care or mechanical ventilation; their progress will be compared to patients in the control group.

The researchers in Los Angeles are pinning their hopes on progesterone rather than estrogen because research has shown that the hormone reduces pro-inflammatory immune cells, and supports those that fight inflammation, Dr. Ghandehari said. The hypothesis is that progesterone will prevent or dampen a harmful overreaction of the immune system, called a cytokine storm, and will reduce the likelihood of acute respiratory distress syndrome.

Both hormones are believed to be safe, especially when used for short durations. Participants will be warned of possible side effects that may be a first for many men, like tenderness in the breast and hot flashes.

Das Immunsystem der Frau im Dienst der Reproduktion

Im Unterschied zum männlichen Körper weist der weibliche auch eine starke Fluktuation der Sexualsteroide auf, die spiegelbildlich auch eine kurzfristige Änderung von Zytokinen bewirkt. Steroide haben per se eine immunsuppressive Wirkung, – von Ausnahmen abgesehen – die durch einen Abfall der Geschlechtshormone aufgehoben werden kann. Dadurch kommt es zum Ansteigen von Zytokinen.

Im Unterschied zum Mann muss die Frau monatlich eine Eizelle freisetzen, was über den komplizierten Vorgang des Eisprung passiert, sie menstruiert, ebenfalls ein physiologisch sehr komplexes Geschehen und sie setzt am Ende der Schwangerschaft die Wehen in Gang. Diese drei frauenspezifischen Vorgänge werden durch das Immunsystem vorbereitet und durchgeführt. Um die Eizelle freizusetzen, wird für kurze Zeit das Eibläschen einer »Immunattake« ausgesetzt, dadurch reisst das Eibläschen ein, es kommt zum Eisprung und die Eizelle wird in den Eileitern weitertransportiert. Auch bei der Menstruation und beim Wehenbeginn spielen zahlreiche immunologische Vorgänge eine Rolle. Dies erklärt auch die höhere Anfälligkeit, die Frauen für hautagressive Erkrankungen haben.

Die Arthropathia climacterica wird oft mit Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises verwechselt, was zu völlig unnötigen Untersuchungen, aber auch zu belastenden antirheumatischen Therapien führt. Eine lokale Östrogenzufuhr würde bei vielen Patientinnen das Problem der Gelenksschmerzen lösen. Auch transdermal verabreichtes Östrogen unterdrückt Interleukin-6 und bewirkt damit eine Beseitigung der Östrogendefizit-abhängigen Arthropathie.

Aber auch die Inzidenz rheumatoider Erkrankungen ist geschlechtsspezifisch, sie kommen beim weiblichen Geschlecht wesentlich häufiger vor als beim Mann. Ein Phänomen, das in zunehmendem Maße auch bei der Diagnostik und der Therapie des rheumatoiden Formenkreises Berücksichtigung finden muß. Gleiches gilt auch für Autoaggressionskrankheiten wie Morbus Hashimoto, Lupus erythematodes (neuen von zehn Erkrankten sind Frauen) und Multiple Sklerose.

Frauen sind immunologisch gesehen talentierter als Männer. Diese Tatsache kann ein Vorteil, aber auch ein großer Nachteil (Autoimmunerkrankungen) sein. Die Erklärung für diese Erkenntnis scheint wiederum im intensiven Zusammenspiel zwischen Immunsystem und Reproduktionssystem zu liegen. Um den evolutionären Auftrag der Fortpflanzung erfüllen zu können, muß ein »Xenotransplantat« (= Embryo) toleriert werden können. Studien zeigten die Komplexität dieses Zusammenhanges. Prä- und periovulatorisch kommt es – östrogenbedingt – zu einer enormen Steigerung der immunologischen Aktivität, welche in der Lutealphase – progesterondominiert – rasch wieder sinkt, um toleranter gegenüber einer möglicherweise stattfindenden Implantation zu werden.

Diese immunregulativen Mechanismen kommen nicht nur im Endometrium zu tragen, sondern spielen sich im gesamten weiblichen Körper, im besonderen aber im Bereich der Schleimhäute ab. Vereinfacht dargestellt ist die immunologische Potenz einer Frau in der ersten Zyklusphase größer als in der zweiten. Es wird auch schon die Meinung vertreten, daß abhängig von er Immunitätslage der Frau, also in welcher Zyklusphase sie sich befindet, die Suszeptibilität für STD´s und letzten Endes auch für HIV unterschiedlich ist. Eine Studie hat bereits bei Affen nachgewiesen, daß die Übertragung sexuell übertragbarer Keime in der Lutealphase signifikant höher ist als zu einem anderen Zeitpunkt. Dies zu wissen, hat nicht nur eine enorme Konsequenz in Bezug auf sexuell übertragbare Erkrankungen und damit auf die Gesundheit von Millionen Frauen, sondern allgemein auf die weibliche immunologische Reaktionskraft. Es wird bereits auch erwogen, ob es nicht einen idealen Zeitpunkt im Zyklus für Impfungen gibt, wo eine optimale Immunantwort und damit die Ausbildung von Antikörpern erwartet werden kann.

Das Immunsystem der Frau ist in den fertilen Jahren am Höhepunkt seiner Aktivität, fällt aber ebenso einem Alterungsprozeß anheim wie der gesamte Organismus. Eine besonders starke Veränderung kann man nach dem Eintritt der Menopause erkennen. Sobald die Östrogenproduktion sistiert, verringert sich auch die Menge an zirkulierenden Antikörpern und die Immunantwort wird langsamer. Präexistent bestandene Autoimmunerkrankungen werden interessanter Weise aber nicht besser. Trotz dieser immunologischen Alterung sind Frauen insgesamt im Alter gesünder und ihre Lebenserwartung ist länger.


Aber auch Mechanismen, die derzeit für den desaströsen Befall des Coronavirus verantwortlich gemacht werden, hängen mit den weiblichen Geschlechtshormonen zusammen: so scheint das Coronavirus am Angiotensin Converting Enzym 2 andocken zu können, über das es den Körper betritt, und dann dieses an sich protektive Enzym zerstört, wodurch es bei der Infektion zu lebensbedrohenden Zuständen kommen kann. Im Unterschied zum normalen Angiotensin Converting Enzym ist das Angiotensin Converting Enzym 2 protektiv, eine Zerstörung durch das Virus kann sich deswegen katastrophal auswirken. (Literatur)

Die Eierstöcke regulieren dieses Angiotensin Converting Enzym 2 up – d.h. sie vermehren es und üben auch darüber eine cardioprotektive Wirkung aus. Obwohl dieses Enzym die Eintrittstelle für das Virus in den Körper ist, die dann allerdings von ihm zerstört wird, scheint die verstärkte Bildung von ACE 2 summa summarum das weibliche Geschlecht mehr vor dem Virus zu schützen: Frauen erkranken seltener und sterben auch seltener an den Viren-nach den bis jetzt vorliegenden Fakten.