[3.8.1] Telomere

Stabilität und „Ewigkeit“

In der Balance zwischen Alterungsprozessen und Regenerationsvorgängen spielt die Integrität der DNA, die Software unserer biologischen Existenz, eine wichtige Rolle. Um die Stabilität der Erbinformation zu erhöhen, entstand aus der Ribonukleinsäure (RNA) – dem ersten Informationsüberträger – die Desoxyribonukleinsäure (DNA), in der zusätzlich eine OH-Gruppe in das Zuckermolekül eingeführt wurde. Sie erhöhte die biochemische Integrität der DNA-Nukleotide und weist darauf hin, daß die Stabilität der Erbinformation für die Evolution ein wichtiges Gut ist ,das zur Entstehung der DNA aus der RNA führte.

Um unser Erbgut stabiler zu machen, fügte die Evolution den älteren und urtümlicheren RNA Molekülen eine OH – Gruppe hinzu – die DNA war entstanden.

Tatsächlich gibt es in unserem Körper Zellen, denen es gelungen ist, die DNA mehr oder weniger ohne Schäden von einer Generation zur anderen weiterzugeben. Bei dem Gewebe, das die Erbinformation über wahrscheinlich mehrere hunderttausend Jahre ohne größere Schäden tradierte, handelt es sich um die Keimzellen. Die „Dialektik“ zwischen Leistung und Integrität wird an ihnen besonders deutlich. Als Informationsreservoire erfüllen sie sonst keine biologische Aufgabe und sind kaum in biochemische Reaktionen involviert, in deren Folge molekularbiologische Schäden auftreten könnten. Unmittelbar nach der Befruchtung wandern sie relativ bald aus den Epiblasten aus und warten innerhalb der Keimdrüsen, bis erneut eine Befruchtung stattfindet. In dieser Zeit kommt es verständlicherweise auch zu DNA-Schäden, vor allem durch exogene Einflüsse, durch physikalischen Stress, durch Wärme und durch UV-Exposition. Da die Keimzellen ansonsten keine andere physiologische Aufgabe zu erfüllen haben, widmen sie sich gänzlich der permanenten DNA-Reparatur, um ihre Unversehrtheit zu erhalten. Wird an einem Strang eine Mutation oder ein DNA-Bruch entdeckt, kommt die DNA-Sequenz des komplementären DNA-Strangs zuhilfe, um anhand ihrer Sequenz den Schaden zu reparieren. Dadurch entstehen Überkreuzungsmuster, die für die bei der crossing over-Korrektur auftretende Rekombination verantwortlich sind. Als Nebenprodukt dieses Korrekturverfahrens entstehen die Unterschiede, die Individualität der Menschen – quasi als Nebenprodukt der DNA-Korrektur.

Unsere Keimzellen und deren DNA ruhen sehr lange und bleiben von der leistungsassoziierten Irrtumsanfälligkeit eine Zeit lang verschont.

Um die DNA der Spermien vor unnötigen Reaktionen zu schützen, werden sie in „einen Kühlschrank gelegt“ – bekanntlich deszendiert der Hoden aus der Körperhöhle nach außen, dadurch sinkt seine Temperatur ab, die Keimzellen DNA werden – bildlich gesprochen – gekühlt. Unterbleibt diese Deszendierung, nehmen die männlichen Keimzellen Schaden.

Die weibliche Eizelle steht unter einem höheren Leistungsdruck, sie vollzieht – förmlich selbständig – die ersten Befruchtungsschritte, deshalb müssen die dafür notwendigen Befehle – RNA Moleküle – in ihrem Cytoplasma bereits vorbereitet werden – für diese Arbeiten benötigt der Eierstock die physiologische Wärme – er bleibt deshalb in der Körperhöhle und tritt nicht wie der Hoden nach außen in eine abgekühltere Umwelt – allerdings hat das einen Preis– der Eierstock kann zwar viel mehr als der Hoden, seine Eizellen werden ab der vierten Lebensdekade anfälliger für Chromosomenbrüche – dadurch wird die Frau in diesem Lebensabschnitt seltener schwanger , vor allem aber spult auch der Eierstock die im ganzen Körper laufenden Apoptose (Zellen-Selbstmordprogramme) ab – dadurch tritt in der fünften Lebensdekade die Menopause ein.

Die Evolution kennt bereits „die Absenkung der Körpertemperatur“ als „Anti Aging“ Programm und setzt es auch beim Menschen – in der Fortpflanzung ein.

 

Mit der ersten Mitose beginnt die Zelle bereits zu altern – die TELOMERENKRISE

Warum die Telomeren kürzer werden?

Während der D N A –Replikation kann das 3-Ende der linearen DNA –Moleküle nicht komplett repliziert werden, dadurch verlieren die Zellen ununterbrochen Stücke ihrer End –Funktionseinheit (Telomeren).

Das Ende der Chromosome wird Telomere genannt, die zwischen 10 und 15 kb lang sind, und zwar in den Keim-und Progenitorzellen länger als in differenzierten somatischen Zellen; in Krebszellen sind die Telomeren meist kürzer. Die Basensequenz beinhaltet vor allem TTAGGG, es ist lassoförmig bzw. krummstabförmig angeordnet, wobei der 3-Strang länger als der 5-Strang ist und überhängt. Die Basen sind ähnlich wie beim Heterochromotin sehr dicht gepackt, sie können epigenetisch verändert werden, wobei davon vor allem jene Gene betroffen sind, die in unmittelbarer Nähe zu den Telomeren liegen. Das längere 3-Ende konvertiert zurück und begleitet über eine kleine Strecke den Doppel-Helix.

Durch jede Replikation wird das Chromosomenende (Telomere) kürzer. Leistung und Langlebigkeit sind auch hier invers.

Replikation und DNA-Reparatur werden in eukaryoten Zellen durch Polymerasen durchgeführt. Eukaryote Zellen besitzen fünf verschiedene Polymerasen, wobei die Polymerase-α und die Polymerase-δ nukleäre DNA – zur Zellteilung – synthetisieren, die Polymerase-β und ε jedoch Reparaturfunktionen haben. Die Polymerase-γ dient der DNA-Replikation in Mitochondrien.
Polymerasen können allerdings nur ein bereits vorhandenes DNA-Stück verlängern und bedürfen eines Primers von 2–10 Nukleotiden. Dies unterscheidet die DNA-Polymerase von der RNA-Polymerase.

Die alte RNA kann von Polmyerasen zur Gänze kopiert werden, die stabilere DOPPEL – DNA nicht. Die Stabilität zahlt damit ihren Preis.

Grundsätzlich assoziiert die entsprechende Polymerase an den C3-Zucker des Primers, es spaltet organisches Pyrophosphat vom Desoxynukleosidtriphosphat ab und verbindet die C5-Position des neuen Nukleosids mit der C3-Position des Primermoleküls. Im Unterschied zur RNA benötigt – wie erwähnt – die DNA einen Starter (Primer), der durch eine spezielle Polymerase, auch Primase genannt, zur Verfügung gestellt werden kann.

Normalerweise wird die DNA-Synthese nur in Richtung C5 zu C3 vorgenommen, da allerdings beide Stränge antiparallel verlaufen, muß die DNA-Synthese in dem entwirrten DNA-Segment, das mit einer Blase verglichen werden kann, auch in entgegengesetzter Richtung durchgeführt werden. Dies erfolgt schritt- und stückweise in einzelnen DNA-Stücken, den Okazaki-Fragmenten, die die Polymerase im antiparallelen Strang auch in die andere Richtung laufen lassen (durch eine Schleifenbildung).
Zunächst entwindet also die Helikase beide DNA-Stränge, es bindet sich ein Einzelstrang-Bindungsprotein an den DNA-Strang, um ihn ungepaart zu halten. Zwei Polymerase-Komplexe beginnen dann mit der Arbeit; einer in der normalen 5–3-Richtung; die andere Polymerase läuft zurück, muß aber andererseits ebenfalls die 5–3-Richtung einhalten.
Um daher auch am antiparallelen Strang die gleiche Richtung in der Replikation einzuschlagen wie am ursprünglichen DNA-Strang, wird der zweite DNA-Strang mit einem Loop versehen, sodaß die 5–3-Richtung eingehalten wird und sich dann erst in die entgegengesetzte Seite umwandelt.
Während der erste Strang durchgehend repliziert wird, benötigt der gegenläufige DNA-Strang für die Replikation immer wieder Primer, welche aus RNA-Basen bestehen (die RNAase benötigt bekanntlich ja keinen Primer, kann spontan ablaufen und dient deshalb der DNA-Polymerase als Starthilfe). Der „verzögerte“ DNA-Strang wird damit nicht kontinuierlich, sondern in Teilen repliziert. Diese Verzögerung bildet aber auch Reparaturmöglichkeiten. Zu schnell ablaufende Mitosen – durch zu hohes Östradiol stimuliert – reduzieren das Korrekturintervall.

Die „Telomerenkrise“ – mit dem Alterungsprozeß in Zusammenhang gebracht

Die Telomerenkrise ergibt sich aus dieser der bei jeder Mitose festzustellenden Verkürzung der Chromosomenlänge; Ob die Telomerenreduktion und der dadurch ausgelöste Zelltod eine DNA-bedingte Ursache des Alterns oder nur ein Epiphänomen desselben ist, bleibt derzeit noch offen. Die Erosion von Telomeren – bei jeder Zellteilung – führt auch – in der Umgebung der Telomeren – zu einer Veränderung der Chromatinstruktur und damit zu einer völlig unterschiedlichen Genexpression – für den Alterungsprozeß ebenfalls nicht unwichtig.

Werden die Chromosomen zu kurz, stirbt die Zelle entweder ab oder wird bösartig.

Das Ende der Replikationsmöglichkeit und damit das Ende de Zellebens – wird durch den hayflick limit in den Chromosomen definiert – jene kritische Chromosomenlänge, bei der die Zelle normalerweise stirbt, der aber umgangen werden kann, wenn p53 inaktiviert ist und die Zelle sich trotz fehlender und schadhafter Telomere weiter teilt – und nicht durch das p53 in die Apoptose geschickt wird. Dies führt zur Polyploidie und kann in Stammzellen für die maligne klonale Explosion verantwortlich sein.

Die Instabilität der Telomeren wird durch ihre Verkürzung induziert. Dadurch entstehen – sofern die Zellen nicht der Apoptose unterworfen werden – kritische Situationen, die über die Polyploidie zum Karzinom führen können. Ist der Telomeren-Checkpoint in Ordnung, so führt die Telomerenverringerung zur Apoptose. Eine schon im Vorfeld regenerierende Telomeraseaktivität könnte unter Umständen auch einen Antikarzinomeffekt haben, da sie den kritischen Punikt: Zelltod oder Krebs – hinauszögert.

 

Die zwei DNA-Stränge: Spiel und Ordnung im Genom

Ein DNA Strang wird schnell kopiert, der andere langsamer, dieser genauer, ersterer großzügig. Dadurch kann die DNA spielen, neue Variationen probieren, sich aber auch mit Behutsamkeit wieder korrigieren.

Wenn Zellen ihr Erbgut verdoppeln, so kommt es auf höchste Präzision an. Auf der anderen Seite sind kleine Experimente nötig, um auf veränderte Umweltbedingungen reagieren zu können – vielleicht auch deshalb hat die Natur die DNA in einen Doppelstrang verpackt – eine Hälfte für die Genauigkeit, die andere zum Variieren.
Um die DNA im Laufe der Replikation vervielfältigen zu können, trennt ein Enzymkomplex die beiden Stränge, und die Polymerase sorgt dafür, daß jeder Base ein passender Partner gegenübergestellt wird. Die beiden DNA-Stränge sind jedoch antiparallel zueinander angeordnet, der eine verläuft in die Richtung 3–5, der andere umgekehrt, in 5–3. Die Polymerase kann jedoch nur in 3–5 Richtung lesen und fährt an dem leading-Strang schnell in einem Rutsch entlang – dies geht schneller, erhöht allerdings die Fehlerrate; bei dem anderen hat sie es weitaus schwerer: Sie setzt am lagging-Strang an, liest ihn nur stückweise in der 3–5-Richtung und stellt das Gegenstück her, bis sie an das vorläufige Strangende gerät.
Dort muß sich die Polymerase von der DNA lösen, zu jener Stelle wandern, an der gerade die beiden Ursprungsstränge getrennt wurden, wieder am lagging-Strang ansetzen und ihn so weit auffüllen, bis sie an ihr Werk von vorher stößt. Auf diese Weise wird Stück für Stück der lagging-Strang ergänzt und dabei auch genauer kontrolliert. Im leading-Strang werden Fehler viel rascher übersehen als im lagging-Strang, der damit die Kontinuität eher gewährleistet. Der leading-Strang dient hingegen dem Spiel der Evolution.

Um auch am antiparallelen Strang die Replikation in Richtung 3–5 laufen zu lassen, wird dieser DNA-Strang – wie schon dargestellt – in eine Schlinge gelegt, über die dann – zumindest scheinbar – die 3–5-Richtung eingehalten werden kann. Allerdings führt dies zu einer sukzessiven Verkürzung der DNA.

Die DNA-Replikation läuft also in bidirektionaler Richtung. Das 5-Ende eines jeden Stranges wird voll repliziert, da ja die Replikation vom C3 zum C5 erfolgt. Anders ist es allerdings beim antiparallelen Strang, der unter Zuhilfenahme der Okazaki-Fragmente repliziert wird. Diese Okazaki-Fragmente benötigen einen RNA-Primer, der nach der Replikation entfernt wird, sodaß an den C3-Enden jeweils ein Stück des zweiten DNA-Stranges nicht repliziert bleibt. Dort fehlen Basen, die der Polymerase I – ähnlich wie im Inneren des Gens – als Primer dienen könnten. Dies erklärt auch, warum bei jeder Zellteilung die Telomerstücke kürzer werden. Im Unterschied zum zirkulären Bakteriengenom ergibt sich durch die Linearität des Gens ein Problem: Eukaryote Zellen können nicht in der 3–5-Richtung eine De-novo-Synthese beginnen; sie benötigen immer wieder Primer. Die DNA, an der sie sitzen, wird jedoch nicht ergänzt; dadurch bleiben die 3-Enden der neusynthetisierten Tochterstränge unvollständig, die Chromosomenenden – Telomere – werden immer kürzer.

TELOMERASE – Enzyme, die Chromosomenende erneuern:

Telomere bestehen aus kurzen Basenstücken, beim Menschen sind es hunderte von repetitiven DNA-Teilen, die die Sequenz: TTAGGG beinhalten. Das Enzym Telomerase addiert diese Sequenzen an das 3-Stück des antiparallelen Stranges.
Die Telomerasen haben besondere Eigenheiten: sie besitzen RNA-Stränge für die Bildung von DNA und fungieren damit alsTelomer reverse Transkriptase (TERT); auch tragen sie die RNA-Matrize für die anzufügenden DNA-Basen TTAGGG in sich. Telomerasen sind in Keimzellen vorhanden und besetzen mit ihrem RNA-Korrelat die zu ergänzenden DNA-Stücke.

Östrogene regen die Telomeraseaktivität an – die Reproduktion scheint damit die Lebensdauer der Zellen mitzusteuern.

Telomerasen dienen nicht nur zur Verlängerung der Keimzell-Chromosomen, sondern auch – aber nur in bestimmten Zellen – der Reparatur von zerstörten DNA-Abschnitten. Bei einem Telomerasemangel kann es deswegen auch zu einer erhöhten Instabilität der Chromosomen und zu Karzinom kommen. Möglicherweise gibt es checkpoint-Proteine, welche bei einer DNA-Zerstörung die dadurch frei werdenden Telomere erkennen und die Telomeraseaktivität in Gang setzen.
Die Telomerase-Aktivität ist so lange im embryonalen Gewebe nachweisbar, bis die Organe sich über eine gewisse Stufe differenziert haben. Im Gehirn und in der Niere ist die Telomerase über die 16. Woche nachweisbar, im Herz bis zur 12. Woche. Die Lunge, die Leber und die Testes zeigen die späteste Telomerase-Aktivität, nämlich bis zur 21. Woche. [Molecular Human Reproduction, Vol. 3, 769] . TERT-aktivität findet sich auch im Haarfollikel,damit ist die Telomerase in das Nachwachsen der Haare involviert.
Maligne Zellen zeigen zunächst nur eine niedrige Telomeraseaktivität und verstärken diese erst später.

Die Telomeraseaktivität verhindert die bei jeder Zellteilung stattfindende Verkürzung der Chromosomen. Allerdings ist die Telomeraseaktivität nicht ausreichend, um den Alterungsprozeß der Zelle zu umgehen.

Gleichzeitig wäre es nämlich notwendig, daß auch das rb-Gen und p16 supprimiert werden. Erst dann kann die Telomeraseaktivität ihre Wirkung entfalten. Physiologischer Stress z.B. aktiviert p16, einen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor, der das Wachstum verhindert, indem er die Phosphorylierung des rb-Gens blockiert. Tatsächlich steigt mit dem Alter die p16 Aktivität, ab dies für die Altersprävention wichtig ist, bleibt noch unklar.
Denn dieser Mechanismus scheint auch bei der Onkogenese eine Rolle zu spielen: Wird trotz in stabiler Chromosome das p16 inaktiviert, entstehen prämaligne Zellen, welche ihrerseits wiederum eine Telomeraseaktivität entfalten und damit immortal werden. Zu den Stimulatoren der Telomeraseexpression gehört übrigens auch das myc-Onkogen.

Obwohl in manchen Zellen auch im adulten Leben – abgesehen von den Keimzellen – die Telomerase weiter aktiv ist (zum Beispiel in den Lymphozyten) und damit den Alterungsprozeß verlangsamt, verliert der Großteil der ausgewachsenen Organe, beziehungsweise deren Zellen die Telomeraseaktivität. Diese kehrt allerdings oft nach einer malignen Transformation zurück und verleiht damit dem „Karzinom“ Unsterblichkeit.

Telomerasen sind in die Rejuvenation und in die Onkogenese involviert.

Die Telomerase RNA assoziiert sich mit mehreren Proteinen, wodurch sie innerhalb der Zelle vor Abbau geschützt, stabil wird. Die entscheidenden Abschnitte der Telomerase RNA docken an den zu verlängerten Endstrang, in dem die Telomeren fehlen, an und über eine Reverstranskriptase wird der Strang prolongiert. Dafür sind allerdings eine Reihe von Ribonukleoproteine notwendig (zum Beispiel Dyskerin).
In adulten Zellen, aber auch während bestimmten Phasen der Embryonalentwicklung, erfolgt die Inaktivierung der Telomerasegene durch alternatives Splicing. Die Telomeraseinaktivierung in somatischen humanen Geweben hat allerdings seine Ausnahme. Vor allem in schnell proliferierenden Zellen wie in epithelialen und hämatopoetischen Zellen ist die Telomerase nach wie vor aktiv, vor allem in Progenitorzellen, deren Regenerationsfähigkeit sie begründen. Bei der altersbedingten terminalen Differenzierung der Stammzellen wird die Telomerase downreguliert. Generell scheint eine Dysbalance zu existieren: Die niedrige Telomeraseaktivität in adulten Stammzellen kompensiert nicht – à la longue – den Telomerenverlust während des Alterns.

Telomere haben spezifische Bindungsproteine, die direkt an der DNA andocken; die Proteine TRF-1 und TRF-2 binden an der Telomeren-Doppel-Helix, während POT 1 am einsträngigen Telomerenabschnitt andockt. Diese Telomeren assoziierten Proteine haben die Fähigkeit, andere Proteine zu binden, so TIN 2 , das die Telomerenstruktur schließt und den Zugang der Telomerasen zu seinem Substrat – nämlich zum 3-überhängenden-Strang verhindert.
TRF 1 und TRF 2, aber auch andere Proteine, von denen nicht bekannt ist, dass sie Telomeren-Funktionen erfüllen. Darunter sind DNA Reparaturproteine, Proteine, die für den homologen rekombinatorischen Reparaturmechanismus verantwortlich sind. Dazu gehört das wnt-Protein, das beim vorzeitigen Alterungsprozeß gestört ist. Es kodiert Helikasen und Exonukleasen und ist damit in die D N A – Reparatur direkt einbezogen.

Es scheint so zu sein, dass Telomeren auch „Parkabschnitte“ für D N A-Reparaturproteine sind, die dort lokalisiert bleiben und im Bedarfsfall an die entsprechenden D N A –Stücke einwandern. Gleichzeitig verhindern diese Proteine auch die Fusion von Chromosomen.

Telomeren dienen auch DNA Reparatur

Das Chromosomenende ist durch durch Tankyrasen blockiert. Erst eine poly-ADP-Ribosylierung dieser Tankyrasen bewirkt das Abdissoziieren des Proteins von den Telomerstücken des Chromosoms, sodaß die Telomerasen andocken können. Die Tankyrasen kontrollieren damit, ob die Telomerasen aktiv werden können oder nicht. Damit entsprechen die Tankyrasen dem Telomer-spezifischen Bindungsprotein, das schon vor längerer Zeit entdeckt wurde.

Das Tankyrase-Protein beinhaltet 24 repeats, welche bei anderen Proteinen in die Protein-Erkennung involviert sind. Ein Teil der Tankyrase entspricht der katalytischen Region der Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase (PARP), einem Enzym, das beim DNA-repair eine Rolle spielt. Dieses Enzym entfernt die ATPase von kleinen Molekülen und überträgt sie auf andere Proteine. Bei den Telomerasen addiert die Tankyrase die ATP-Ribose sowohl auf sich selbst als auch auf den TRCF-1. Dieser TRCF-1 ist normalerweise an die DNA gebunden, in Anwesenheit der Tankyrase entfernt sich der TRCF-1. Der DNA-beeinflussende Effekt der PARP scheint auch an den Chromosomenenden eine große Rolle zu spielen.
Das Protein TRCF-1 kann an Telomere binden, wobei das Enzym Tankyrase daran beteiligt ist, welches an das Enzym PARP erinnert. Dieses Enzym modifiziert den TRCF-1, der daraufhin von den Chromosomenenden abläßt, sodaß erst anschließend die Telomerasen andocken und das Chromosomenstück verlängern können.

Die telomoerenspezifischen Proteine werden von den Reproduktionshormone beeinflusst. Die Lebensdauer der Zelle hängt nicht nur vom YING YANG Mechanismus Leistung – Ruhe ab, sondern auch von der Fortpflanzung.

In knock out-Mäusen, denen die Telomerase eliminiert wurde, findet man weniger ein früheres Altern, sondern drei Charakteristika: Einerseits wird tatsächlich die Hautalterung und das Grauwerden der Haare beschleunigt, weiters können die Tiere Streßsituationen schlechter verarbeiten und sind auch anfälliger für Karzinome, da man annimmt, daß die Enden der Chromosomen instabiler werden und zu Verschmelzungen untereinander neigen.
Die Telomerstruktur hängt nicht nur von den Proteinen ab, welche die Endstücke reparieren, und reporduktionshormonabhängig sind, sondern auch von DNA-checkpoint-Proteinen. So ist das Protein Caf1 in der replizierten DNA präsent; wenn die Synthese der Telomere und die DNA-Reparatur beendet sind, wird dieses Caf1-Protein freigesetzt, was wieder die DNA-Polymerase anregt.
Bei dem checkpoint-Protein handelt es sich um die Sequenz eines Gens, das auch beim Menschen erhalten ist und ebenfalls reproduktionshormonabhängig ist.

Das Verständnis der Telomere und der Telomeraseaktivität ist für die alterspräventive Medizin notwendig. Ob es auch immer gelingt, in manchen Zellen (z.B. in den Lymphozyten) die Telomeraseaktivität anzuregen, ohne ein onkologisches Risiko einzugehen, muß noch geklärt werden. Derzeit kann allerdings schon festgehalten werden, daß bei jeder Mitose die Chromosomenenden kürzer werden, und damit eine hohe Mitosegeschwindigkeit die Lebensdauer der Zelle reduziert. Dies entspricht dem schon mehrmals artikulierten Konzept, durch eine Reduktion der Leistung den Alterungsprozeß hinauszuschieben. Sexualsteroide sind Mitoseinduktoren, aber auch Telomeraseinduktoen. Die sorgfältige und vorsichtige Substitution wird auch unter dem Aspekt der telomeren Verkürzung sinnvoll.

Ungeklärt ist, ob von einer Telomeren-Verkürzung auch jede sich teilenden Stammzellen betroffen sind, beziehungsweise ob sie über eine Telomeraseaktivität verfügen – von einigen Progenitorzellen weiß man es Sollte es jedoch nicht in jedem Stammzellkompartement der Fall sein, so ist auch die Ökonomie der symmetrischen Teilung von Stammzellen (das heißt deren langsamer ablaufende Geschwindigkeit) im Hinblick auf eine Alterungsprävention sinnvoll.

 

Kann Verlust und Erneuerung von Telomeren beeinflusst werden?

Zu einer schnellen Abnahme der Telomeren kommt es durch zahlreiche Zellteilungen und Rekombinationen, auch aber durch oxidativen Stress. Telomeren sind im besonderem Maße gegenüber freien Radikalen sensitiv.. Veränderungen der schon beschriebenen Telomeren- assoziierten Proteine führen zu einer raschen Verringerung der Chromosomenende. Geschlechtsproteine beeinflussen diese Proteine und modulieren damit – im Interesse der Erhaltung der Art – die Langlebigkeit. Auch durch Ausschüttung von Stresshormone werden Telomere kürzer.

TANK-Proteine, die im Bereich der Telomeren assoziieren, mediieren eine ADP-Ribosylierung, die das TRF 1 veranlassen, von der D N A zu dissoziieren. Wenn TANK 1 überexprimiert ist, kommt es zur vermehrten Aktivität der Telomerase; dies spricht auch dafür, dass das TRF 1 ein negativer Regulator der Telomeren-Länge ist.

Gründe für die Dysfunktionalität der Telomeren liegen einerseits in replikations-abhängigen Verkürzungen , in einer verstärkte Bildung des negativen TRF 2 – Proteins bzw. des TIN 2 – Steuerungspeptids. Dadurch kondensieren sie mit den phosphorylierten Histonabschnitten H2 AX und einer Reihe anderer D N A-Stress-Antwort-Proteine (vor allem die Kinasen ATNCHK-2, etc.). Diese Stress-Proteine finden sich auch dort, wo an der D N A Bruchstücke entstehen, die nicht sofort repariert werden. Über das weitere Schicksal der Zelle, die zu kurze Telomeren aufweist, entscheidet das p53-Molekül. Es kann einerseits D N A-Reparatur-Mechanismen stimulieren, den Zellzyklus passager oder permanent arretieren oder die Apoptose auslösen. Fehlt diese normale p53-Regulation, so tendiert die Zelle zu telomeraler Dysfunktion, was in die Onkogenese involviert sein kann.

Verkürzte Telomeren tragen demnach das Signal für die Apoptose in sich, um der Krebsentstehung zu entgehen. Auf der anderen Seite ist der frühzeitige Verlust von Telomeren mit einem praematuren Alterungsprozeß verbunden, wie dies beim Werner-Syndrom und bei der Dyskeratosis congenita der Fall ist.

 

Bedeuten kürzere Telomeren ein kürzeres Leben?

Die in vitro Befunde sprechen für die Vermutung, dass die Telomeren-Länge mit dem Alterungsprozeß in einem Zusammenhang stehen: verliert eine Zelle die Chromosomenende, so sind die Gene vulnerabler, die Zelle stirbt früher ab. Dass dies auch für den gesamten Organismus von Bedeutung ist, haben kürzlich Forscher Utah untersucht: sie griffen auf 20 Jahre alte Blutproben zurück und konnten über diese zwei Jahrzehnte retrospektiv demonstrieren, dass Menschen über 60 Jahre mit kürzen Telomeren doppelt so häufig in den nächsten 15 Jahren sterben, vor allem an Herzerkrankungen oder an einer Lungenentzündung. Interessanterweise waren die Telomeren von Frauen um 3.5 % länger – möglicherweise eine Erklärung warum Frauen auch länger leben. Insgesamt wurden in dieser Untersuchung 150 zufällig ausgewählte Patienten mit einem Alter von über 60 Jahren untersucht. Jene mit kürzeren Telomeren starben 8xmal häufiger an einer Infektionserkrankung. Weiße Blutzellen sind einer besonders schnellen Replikation unterworfen, die Wahrscheinlichkeit, dass sie auf Grund kürzerer Telomeren absterben ist deswegen größer, dadurch steigt auch die Infektionsanfälligkeit an. Obwohl bei jeder Zell-Replikation die Tochterzellen geringfügig kürzere Telomeren aufweisen, schrumpfen bei gesunden Personen diese Chromosomenende unterschiedlich, da die Telomerase eine gewisse Regeneration garantiert.

Die Telomerase-Aktivität und damit auch die Telomeren-Länge scheint beeinflussbar zu sein, was für die Altersprävention von großer Wichtigkeit ist.

Dass verkürzte Telomeren bei erkrankten Patienten einen schlechteren Krankheitsverlauf wahrscheinlich machen bzw. auch mit einer höheren Krankheitsanfälligkeit verbunden ist, haben zahlreiche Untersuchungen gezeigt. Bei Mammakarzinom-Patientinnen erhöht sich – bei kurzen Telomeren – die Metastasierungstendenz. Das Risiko für ein Blasenkarzinom, für Hals-Lunge-u.Nierenzellkarzinome steigt und ist mit einer schlechteren Prognose verbunden , wenn die mononukleären Immunabwehrzellen kurze Telomeren aufweisen. Gleiches gilt auch für das Prostatakarzinom und für das colorektale Karzinom.

Das Enzym Telomerase vermittelt nicht nur eine höhere D N A- Stabilität, sondern auch einen verbesserten Reparaturmechanismus innerhalb der Zelle, wodurch die Langzeitimmunfunktion profitiert.

Telomeren und Immunfunktion hängen auch deswegen zusammen, weil die Telomerase vor allem in mononukleären Zellen des peripheren Blutes aktiv ist.

Lifestyle-Faktoren beeinflussen die Telomerase-Aktivität, was eine weitere Erklärung dafür sein kann, warum bestimmte Risikofaktoren die onkologische und kardiovaskuläre Krankheitswahrscheinlichkeit erhöhen. Vor allem Übergewicht und Insulin-Resistenz reduzieren die Telomerase-Aktivität und damit auch die direkte Länge der Telomeren. Auch Rauchen verkürzt die Telomeren, die bekanntlich sehr radikalanfällig sind.

Bei übergewichtigen Menschen sind die Telomeren um durchschnittlich 240 bp kürzer.

Obowohl bei der Geburt die Telomerenlänge von Mädchen und Buben gleich lang sind, haben im späteren Alter Frauen durchschnittlich längere Chromosomenenden als Männer.
Weiteres zeigten Untersuchungen, dass eine Hormonersatztherapie die Telomeren verlängert. Möglicherweise ist dafür das Stickmonoxyd mitverantwortlich, das durch Östrogene vermehrt freigesetzt wird; letzteres regt die eNOS (endotheliale NO Synthase an), das Stichmonoxid wiederum stimuliert die Telomeraseaktivittä, dadurch werden die Chromosomenendstücke forciert regeneriert.

Die Hormonersatztherapie verlängert die Telomeren.

Was beeinflusst die Telomerase -aktivität:

  1. Psychischer Stress scheint einen ungünstigen Einfluß auf die Telomerase-Aktivität zu haben. Die Adrenalin-Ausschüttung – gemessen am Urin – korreliert indirekt mit der Telomerase-Aktivität – ein Hinweis, dass seelischer Stress lebensverkürzend – über die DNA-wirkt.
  2. Oxidativer Stress unterdrückt die Telomerase-Aktivität in der Gefäßmuskulatur, aber auch in den Endothelzellen Auch in vivo wurde ein Zusammenhang zwischen der Telomeren Länge und dem oxydativen Stress dokumentiert.
  3. Inflammation: Oxidiertes LDL ist invers assoziiert mit der Telomerase-Aktivität in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, was zur Artheriosklerose, zur Zunahme gefährlicher Adhaesionsmoleküle sowie zur proinflammatorischen Zytokin-Produktion durch die mononukleären Zellen ebenfalls führt. Proinflammatorische Zytokine beeinflussen die Telomerase-Aktivität ungünstig.

    Reduziert man die Blutfett-Oxydation durch Statine, so kann dies zu einer erhöhten Telomerase-Aktivität und zu einer Verlängerung der Telomeren führen. Gleichzeitig sinkt auch das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, das bei kurzen Telomeren erhöht ist.

    Durch die Normalisierung der Telomeren wird die zelluläre Seneszenz in den Endothel-Zellen verlangsamt und damit auch die Artheriosklerose hinausgeschoben. Der präventive Einfluß der Statine auf das kardiovaskuläre Risiko wurde mit einer Veränderung des oxidierten LDL’s, einer Erhöhung des HDL-Cholesterins und einer Unterdrückung inflammatorischer Marker, wie des CRP zugeschrieben. Möglicherweise liegt die Erklärung in den Telomeren, eine Behandlung von endothelialen Progenitorzellen mit Statinen bewirkt eine 3-fachen Erhöung der Expression von TRF 2. Ein Verlust von TRF 2 führt zu einer Dysfunktion der Telomeren, die Stabilisierung der Telomere durch Statine könnte eine ursächliche Erklärung für ihren kardioprotektiven Effekt sein. Zusätzlich mobilisieren Statine auch endotheliale Progenitorzellen aus dem Knochenmark, was für die Reparatur von Blutgefäßen von beschleunigt. Während TRF 1 ein negativer Regulator der Telomeraseaktivität ist, stabilisiert TRF2 die Telomeren und verhindert damit ihre Dysfunktion. Die verstärkte Produktion von TRF 2 hat gleichzeitig auch einen protektiven Schutz gegen oxydativen Stress. Deswegen wird gemutmaßt, ob Statine zu einer Rejuvination von endothelialen Progenitorzellen führt; dies betrifft auch die Migrationsfähigkeit der endothelialen Stammzellen.

  4. Genetische Variation:
    Patienten, die mit kürzeren Telomeren ausgestattet sind, scheinen vermehrt zu koronaren Herzerkrankungen zu internieren. Das scheint dafür zu sprechen, dass die inter-individuelle Variation in der Telomeren-Länge genetisch determiniert sein könnte.
  5. Vitamin-D-Konzentration:
    In einer großen Untersuchung konnte demonstriert werden, dass Frauen mit einem höheren Serum-25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel auch längere Telomeren in ihren Leukozyten tragen. Dies korreliert invers mit der CRP-Konzentration. Kurze Telomeren sind Risikofaktoren für Herzkreislauferkrankungen. Der kardiopräventive Effekt von Vitamin D, r in zahlreichen Studien demonstriert, erklärt sich möglicherweise durch die stabilisierende Wirkung des Vitamins auf die Telomeren. Vitamin D reduziert proinflammatorische Mediatoren, wie TNF-alpha oder Interleukin 2, die ebenfalls einen ungünstigen Einfluß auf die Telomeren haben. Inflammation und oxydativer Stress sind Schlüssel-Determinanten in der Biologie des Alterns und stehen mit den Telomeren in einem engen Konnex.

 

Wie erhöht man die Telomeraseaktivität?

Frauen haben längere Telomeren als Männer

Kürzlich erschienene Pilot-Untersuchungen bestätigen, dass durch eine einfache Lifestyle-Intervention die Telomerase-Aktivität um fast 30% während der 3-monatigen Intervention erhöht werden konnte. Dabei scheint dem seelischen Stress ein besonderer Stellenwert zuzukommen, eine Reduktion bzw. eine Normalisierung des Dysstresses erhöht signifikant genauso die Telomerase-Aktivität wie die Normalisierung bzw Abnahme des LDL-Cholesterins, der diabetischen Stoffwechsellage sowie der Übergewichtigkeit.
In einer Untersuchung, die über 10 Jahre hindurch ging, war eine Zunahme der Telomeren-Länge durch eine Gewichtsreduktion zu beobachten.

Die 3 Monate langen, einschneidenden Lifestyle-Veränderungen beinhalteten eine drastische Reduktion des Fettes: nur 10 % aller Kalorien sollen vom Fett stammen. Gleichzeitig müssen Kohlehydrate mit einem hohen Glukose-Index vermieden werden, statt dessen wurde eine Gemüse-und Vollkorn-reiche Diät angeraten. Das Exercise-Programm beinhaltet mindestens 30 Minuten Spazieren gehen pro Tag und ein forciertes Stress-Management, welches Meditation, Atemtechnik und Entspannungsübungen beinhaltete; dies wurde 60 Minuten pro Tag vorgenommen.

Die Diät wurde zusätzlich mit Soja (58 g Soja-Protein) mit Fisch-Öl (3 gr/Tag) Vitamin E 100 IE, Selen 200ug und Vitamin C 2g/die ergänzt.

Zu ähnlichen Resultaten kam man bei Männern in der GEMINAL-Studie, in der Patienten mit einem low risk Prostata Karzinomh keiner Prostatektomie sondern einer life stle Veränderung unterzogen, untersucht wurden. Durch eine radikale Umstellung der Lebensführung konnte man über micro array Untersuchungen im Prostatagewebe nach 3 Monaten eine Veränderung der Gen-Expression feststellen, wobei 48 Gene up-reguliert und 453 down-reguliert wurden. Zu letzteren zählten vor allem die ras-Onkogene sowie das RAS related nuclear protein (RAN), das als Androgen-Rezeptor Co-Aktivator fungiert. Aber auch Intekrine und Matrixmetalloproteinasen 9 wurden durch die Lifestyle-Veränderungen unterdrückt. Die nukleären Rezeptor-Subfamilien sowie die Zink-Finger-Proteine wurden hingegen up-reguliert.