[1.9.4] Therapie

Substitutionstherapie als physiologische Simulation

Die beste Therapie ist jene, die sich an der Physiologie orientiert.

Substitutionstherapie ist Simulationstherapie
Natürlich gibt es im Leben der Frau verschiedene physiologische Zustände, wie z.B. Schwangerschaft und Laktation. Allerdings erfüllt in diesen Phasen der weibliche Organismus eine spezielle Aufgabe, die im Klimakterium nicht existent ist. Daher ist es billig und recht, sich an jenen physiologischen Gegebenheiten des weiblichen Endokriniums zu orientieren, die außerhalb einer Schwangerschaft und einer Laktation liegen und die durch den Östrogen-, Progesteron- und Androgen-bestimmten Zyklusteil ausgewiesen werden.

Entsprechend dem Postulat, physiologische Konditionen zu simulieren, wäre es anzustreben, jene Substanzen zu verwenden, die der weibliche Organismus selbst produziert, das heißt das b-Östradiol, das Progesteron und gegebenenfalls auch das Testosteron. Da allerdings bei oraler Einnahme die intestinale Verdauung die zugeführten Hormone rasch metabolisiert und damit inaktiviert, müssen sie in eine lang wirksame Form gebracht werden. Dies geschieht bei den Östrogenen durch den Einsatz von veresterten Östrogen (z.B. Östradiolvalerat) oder Östradiolkonjugaten (konjugierten Östrogenen). Eine weitere Möglichkeit, die rasche Degraduierung zu umgehen, besteht in der Verwendung mikronisierten Östradiols. Diese drei Substanzgruppen entsprechen im Großen und Ganzen sehr gut dem natürlichen 17beta-Östradiol, da sie dieses nach der Resorption im Organismus größtenteils freisetzen.

Beim Progesteron ist es allerdings schwer die Reinsubstanz zu verwenden, da ähnliche chemische Veränderungen, die beim Östradiol zu langwirksamen Formen geführt haben, beim Progesteron lange Zeit unmöglich waren. In der letzten Zeit steht uns ein mikronisiertes Progesteron zur Verfügung, das allerdings bei der oralen Einnahme zu einzelnen Metaboliten abgebaut wird, die unter Umständen ebenfalls Nebenwirkungen hervorrufen können.

Frage aus der Praxis
Benötigt jede Frau stereotyp ein Östrogen-Gestagen-Gemisch?
Die physiologische Östrogen-Progesteron-Zufuhr ist im Normalfall die anzustrebende Steroidkombination, die vom normalen Menstruationszyklus vorgegeben ist. Allerdings gibt es eine Reihe von klinischen Umständen, die die alleinige Verordnung eines Hormons rechtfertigen. So beginnt bei vielen Frauen das Klimakterium mit einem Progesteron-Defizit. Man wird sich bei diesem – nach unserer Auffassung – mit einem Gestagen begnügen. Stehen nur Probleme der trockenen Scheide oder der Reizblase im Vordergrund, so genügt die alleinige Östriolgabe. Die alleinige Verabreichung von Östrogen kann bei Patientinnen vorgenommen werden, deren Gebärmutter bereits entfernt ist.

Aufgrund der biochemischen Instabilität oral eingenommenen Progesterons ist man auf die Verwendung von Progestogenen bzw. Gestagenen ausgewichen. Dabei handelt es sich um chemisch verändertes Testosteron bzw. um Progesteronderivate, die metabolisch stabil und damit auch länger wirksam sind.

Bei den Androgenen stehen uns ebenfalls, den Östrogenen vergleichbar, Ester zur Verfügung, die oral oder intramuskulär appliziert werden können. Reines Testosteron kann auch perkutan angewandt werden.

Neben der Simulation des Wirkstoffes soll auch die Konzentration den physiologischen Gegebenheiten entsprechen. Obwohl die Metabolisierung bzw. die Akkumulierung des Östrogens oft organspezifisch ist und diesbezüglich noch nicht genau überwacht werden kann, ist die »Normalisierung« der Serumkonzentration ein erster und wichtiger Schritt – auch in der Dosisfrage –, die Natur so gut wie möglich zu imitieren. Dies trifft auch auf die Frage zu, ob bei einer sequentiellen Behandlung mit Östrogenen und Gestagenen ein ca. einwöchiges medikationsfreies Intervall einzulegen ist oder nicht. Die Wichtigkeit der Gestagen- bzw. der Progesteron-Konzentration ist derzeit erst am Anfang der wissenschaftlichen Diskussion. Auf sie wird an anderer Stelle noch eingegangen werden. Bei der Testosteron-Applikation (z.B. als Testosteron-Salbe) soll der obere Serumspiegel von 0,8ng/ml nicht überschritten werden.

Neben der Simulation von Wirkstoff und Konzentration kommt als dritter Punkt auch dem »Ort« der Hormonfreisetzung besondere Bedeutung zu. Dieser Aspekt wurde in der Vergangenheit noch kaum berücksichtigt. Normalerweise stellen das weibliche Ovar bzw. periphere Organe C19- und C18-Steroide her und beliefern über die Blutbahn den Gesamtorganismus. Bei den C21-Steroiden kommt ausschließlich das Ovar als Quelle des Progesterons in Frage. Durch die Substitutionstherapie werden Geschlechtssteroide über das Intestinum dem Gesamtorganismus angeboten. Inwieweit diese »unphysiologische Route« für Unverträglichkeitserscheinungen und Nebenwirkungen verantwortlich ist, wird derzeit noch diskutiert. Durch die Möglichkeit einer transvaginalen bzw. transkutanen Applikationsform stehen hier weitere Möglichkeiten am Beginn einer differenzierten Behandlung zur Verfügung.

»Wir verwenden bei einer Hormonsubstitution vielfach gar nicht die natürlichen Hormone, wir führen sie in einer artifiziellen Konzentration und an einem falschen Ort zu und müssen uns wundern, daß wir dennoch fallweise einen so guten Erfolg haben.« (Prof. H.Kopera)

Die Verwendung unterschiedlicher Präparate, unterschiedlicher Dosierungen und unterschiedlicher Applikationsformen ermöglicht eine differenzierte Therapie, die bemüht ist, der individuellen Situation jeder Frau gerecht zu werden. Damit wird die historische Position verlassen, mit ein und dem gleichen bzw. mit zwei und den gleichen Präparaten hunderttausende Frauen in gleicher Weise zu behandeln und zu hoffen, daß man bei jeder den gleichen guten Erfolg hat.

»Following this, therapy should be individualized.« (R. Lobo 1997)

Bevor auf die den einzelnen Symptomen entsprechende individuelle Behandlung eingegangen wird, sollen die Grundprinzipien und Möglichkeiten der allgemeinen Substitutionstherapie dargestellt werden.

Durchführung der Hormonersatztherapie

Da der normale Menstruationszyklus der Frau sowohl ein Östrogen-wie auch ein Gelbkörperhormon (immer nach dem Eisprung)produziert, soll auch die Hormonersatztherapie, die ja eine Simulation natürlicher Konstellationen ist, sich ebenfalls beider Hormone bedienen. Besitzt eine Frau allerdings keine Gebärmutter mehr, so kommt man mit einer reinen Östrogentherapie aus. Fühlt sich die Patientin wohl, so ist dies die geringste Hormonmenge, die gewählt werden soll.

Bei vorhandener Gebärmutter muss allerdings zum Östrogen auch ein Gelbkörperhormon dazugegeben werden. Dies ist die Erklärung, warum in manchen Beipackzetteln sehr irreführend der Hinweis steht, dass Östrogenpräparate nur für Frauen ohne Gebärmutter anzuempfehlen wären. Dies heißt allerdings nicht, dass dieses Östrogen bei Frauen mit einer Gebärmutter verboten wäre, wenn man gleichzeitig je ein Gelbkörperhormon verabreicht

Die Kombination von Östrogen und Gelbkörperhormon kann mannigfaltig sein, die physiologischste, die natürlichste Form der Kombination, bedient sich der Natur: Das Östrogen wird dabei kontinuierlich gebildet, das Gelbkörperhormon 10-12 Tage pro Zyklus zusätzlich zum Östrogen. Dies heißt also, dass man das Östrogen – in der immer niedrigsten Dosierung – kontinuierlich verabreichen soll, also jeden Tag, am besten vor dem Schlafengehen. Das Gelbkörperhormon soll immer die gleichen 10 Kalendertage hinzugefügt werden (z.B. von jedem 1. bis jeden 10.eines Monats), dadurch entsteht ein normaler Zyklus, der nach Absetzen des Progesterons, in unserem Fall nach dem 10. Kalendertag, zu einer menstruationsähnlichen Blutung führt.

Wenn man einmal eine Tablette vergisst, so ist dies keine Katastrophe – wie bei der Pille – da man ja nicht mehr schwanger werden kann. Möchte man die Blutung verschieben, so kann man mit den 10 Tagen Gestageneinnahme »großzügig« umgehen, d. h. man kann sich die 10 Tage wählen, die dann zum gewünschten Blutungstermin führen.

Manchmal genügt es auch, dass Gelbkörperhormon nur alle 3 Monate für jeweils 10 Tage zum Östrogen zuzuführen, dann tritt die Blutung eben nur alle 3 Monate auf (z.B. vom 1. bis 10. Jänner, vom 1. bis 10.März, etc.). Das ist allerdings mit dem Gynäkologen genau zu besprechen.

Eine regelmäßige Blutung, die während der Hormoneinnahme nach Absetzen des Gelbkörperhormons auftritt, ist eine natürliche Entzugsblutung, die keineswegs die Patientin beunruhigen soll. Wenn allerdings völlig unabhängig von der Hormoneinnahme irreguläre Blutungen auftreten, so ist der Arzt zu konsultieren.

Mono- oder Kombinationstherapie?

Die effektivste und natürlichste Form der klimakterischen Behandlung liegt in der Zufuhr der fehlenden Wirkstoffe.

Da die Beschwerden durch eine Insuffizienz innerer Drüsen, der Eierstöcke, zustandekommen, liegt es auf der Hand, daß man, ähnlich wie beim Diabetes, das fehlende Produkt, nämlich die Steroidhormone, substituiert. Dabei ist der physiologischste Ansatz auch in der Postmenopause, die natürlichen Verhältnisse des fertilen Zyklus der Frau zu imitieren:
Ähnlich wie in der ersten Zyklusphase, in der Östrogen anflutet und nach dem Eisprung vom Gelbkörperhormon ergänzt wird, beginnt auch die klassische klimakterische Substitutionstherapie zunächst mit einer reinen Östrogenmedikation, um im Anschluß daran mit einer Östrogen-Gestagen-Kombination fortgesetzt zu werden. Diese Form der Behandlung heißt Sequentialtherapie und hat heute die Monotherapie, d.h. die Verabreichung eines Östrogens alleine, weitgehend ersetzt.

Werden Östrogene und Gestagene in Anlehnung an den weiblichen Zyklus in zwei Stufen sequential verordnet, spricht man von der Sequenz- oder Sequentialtherapie, werden sie kontinuierlich zusammen verabreicht, von der kontinuierlich kombinierten Therapie oder Simultanbehandlung.

Die kombinierte Behandlung in Form einer Sequentialtherapie mit Östrogen und Gestagen ist die Therapie der ersten Wahl, weil dadurch der Proliferationsdruck, der an hormonsensitiven Organen durch die Östrogenapplikation entsteht und der möglicherweise an der Kanzerogenese hormonabhängiger Tumoren beteiligt ist, durch Zufuhr von Gestagenen reduziert bzw. beseitigt wird.

Die Endometriumschleimhaut proliferiert unter einer Östrogen-Exposition, was durch das Gestagen revertiert wird.

Die Östrogen-Monotherapie sollte bei Frauen mit noch vorhandener Gebärmutter nur in speziell indizierten Fällen verwendet werden, wobei ein extrem niedrig dosiertes Östrogen angewandt werden soll und regelmäßige vaginalsonographische Überwachungen des Endometriums stattfinden müssen. Auf jeden Fall muß der Patientin erklärt werden, daß man aus einem triftigen Grund auf das Gelbkörperhormon verzichtet.

Nachdem in der Woman Health Inishertive Study (WHI) gezeigt wurde, dass die alleinige Verabreichung eines Östrogens die Wahrscheinlichkeit eines Mammakarzinoms nicht erhöht sondern sogar senkt, hat die Diskussion um die Östrogen-Monotherapie erneut begonnen, wobei man versucht eine so niedrige Dosis zu finden – mitunter kann das über Tropfen tatsächlich erreicht werden – dass einerseits die Gebärmutterschleimhaut sich nicht vergrößert, andererseits die Beschwerden beseitigt werden. Bei hysterektomierten Frauen ist die Östrogen-Monotherapie die Regel, es sei denn, dass der Boxtonmangel spezifische Probleme hervorruft.

Die Östrogen-Gestagen-Sequenztherapie

Normalform der Substitutionstherapie bei Frauen mit noch vorhandener Gebärmutter in der Postmenopause: Die Östrogen-Gestagen-Sequenztherapie oder die kontinuierlich kombinierte Therapie(Simultantherapie)?

Frage aus der Praxis:
Soll bei hysterektomierten Frauen zusätzlich zum Östrogen ein Gestagen verordnet werden?
Da die hysterektomierte Frau über kein Endometrium mehr verfügt, ist eine stereotype Östrogen-Gestagen-Applikation nicht notwendig. Eine Östrogen-Monotherapie ist in solchen Fällen gerechtfertigt. Ob das Progestogen einen protektiven Einfluß auf das Brustgewebe ausübt, wird derzeit äußerst kontrovers diskutiert. Da die Mitoserate des Mammagewebes nicht periovulatorisch, zum Zeitpunkt der höchsten Östrogenkonzentration, sondern mitt-luteal, wenn das Progesteron seinen höchsten Wert erreicht, am schnellsten abläuft, hat man wiederholt Zweifel an der protektiven Wirkung der Gestagene auf die Brust artikuliert. Im Lichte dieser Diskussion erscheint es ebenfalls nicht mehr zwingend, ausschließlich im Hinblick auf die Brust ein Gestagen zu verordnen. Allerdings gibt es Frauen, die unter jenen Beschwerden leiden, die durch einen Progesteronmangel ausgelöst werden: unter Wasserstau und Depressionen. In solchen Fällen erscheint eine Progesteronzufuhr auch bei hysterektomierten Frauen sinnvoll.

Mit dem Alter verändert sich der Östrogenrezeptor

Scheinbar kommt es im Alter zu einer Hypermethylierung zahlreicher Genabschnitte, so auch der Promoter-Region des Östrogen-Rezeptor-Gens. Der Methylierungs-assoziierte Verlust der Expression von Östrogen-Rezeptor-Gene führt zu einer Dysregulation der Colonmukosa und damit zu einer verstärkten Anfälligkeit für Dysplasie. Exogen zugeführtes Östrogen scheint die Transkription und auch die Expression der Rezeptor-Gene zu fördern und die Methylierung zu stoppen. Dies erklärt möglicherweise auch die Assoziation zwischen postmenopausalen Hormonen und dem Risiko für ein Colonkarzinom.

Östrogen-Gestagen-Sequenztherapie

Unter der Östrogen-Gestagen-Sequenztherapie versteht man die konsekutive Verabreichung von Östrogen und Östrogen/Gestagen. In Anlehnung an den natürlichen weiblichen Zyklus wird das Östrogen zunächst allein und anschließend für 10–14 Tage in Kombination mit einem Gestagen verabreicht. Der nachfolgende Gestagenentzug löst eine menstruationsähnliche Abbruchblutung aus.

Durch den Gestagenzusatz in der zweiten Phase der Substitution wird der östrogeninduzierten Proliferation entgegengewirkt, das Endometrium in den sekretorischen Zustand transformiert und zur Abstoßung vorbereitet.

Von diesem Grundprinzip ausgehend lassen sich zahlreiche Therapievarianten ableiten, die sich hinsichtlich der Dauer und Abfolge der Östrogen- und Gestagenmedikation unterscheiden.

In Analogie zu den oralen Kontrazeptiva sehen die zur Hormonsubstitution entwickelten zweiphasigen Sequenzpräparate nach einer 21tägigen Hormongabe eine 7tägige Pause vor. Auf diese Weise wird ein Zyklus von 28 Tagen imitiert und etabliert.

Durch den Abfall der Östrogenspiegel in dem medikationsfreien Intervall kann es zum Aufflammen der klimakterischen Symptomatik sowie zu sog. Entzugskopfschmerzen kommen. Diese Beschwerden können durch eine fortlaufende Östrogengabe vermieden werden, da für die Abstoßung des sekretorisch transformierten Endometriums und die Auslösung der Abbruchblutung primär der Gestagenentzug verantwortlich ist. Bei dieser Therapievariante wird also das Östrogen fortlaufend verabreicht und durch einen regelmäßigen Gestagenzusatz für 10–14 Tage im 28tägigen Rhythmus ergänzt.

Ein weiterer Aspekt, der gegen den vollständigen und gleichzeitigen Entzug der Östrogen/ Gestagen-Medikation spricht, ist die Tatsache, daß auch im fertilen weiblichen Zyklus während der Zeit der Menstruationsblutung das Ovar weiter Östrogene produziert und Östradiolspiegel von ca. 50pg/ml gemessen werden. Diese liegen also noch deutlich über den in der Postmenopause endogen erzielten Spiegeln.

Die den physiologischen Verhältnissen des weiblichen Zyklus am nächsten kommende Therapievariante ist daher die dreiphasige Sequenztherapie, bei der die Östrogengabe nach dem Gestagenentzug bis zum Beginn des nächsten Behandlungszyklus niedrig dosiert fortgesetzt wird.

Wird in welcher Form auch immer ein Gestagen sequentiell verabreicht, so wird der östrogeninduzierten Proliferation entgegengewirkt.

Im Klimakterium neigen viele Frauen, ähnlich wie in der Pubertät, zu monophasischen Zyklen. Es kommt zur Follikelpersistenz und damit zu einer langzeitigen Östrogenstimulation. Wird im Rahmen der Behandlung des Klimakteriums sequentiell ein Gestagen appliziert, so normalisiert sich dadurch die endogene Entgleisung des weiblichen Organismus, die in der durch das Fehlen des Eisprungs bedingten kontinuierlichen Östrogenproduktion besteht. Die exogene Gestagenzufuhr stellt somit für den weiblichen Organismus einen Schutz dar. Frauen, die sich einer Sequentialtherapie unterziehen, weisen an den hormonabhängigen Organen eine geringere Proliferation, und damit wahrscheinlich auch ein geringeres Karzinomrisiko auf als Patientinnen, welche die Hormoneinnahme verweigern. Dies festzustellen ist vor allem wichtig, weil in der Bevölkerung nach wie vor durch Konstruktion eines Kausalzusammenhanges zwischen Hormonen und Karzinomen eine irrationale Angst vor Hormonen vorhanden ist.

Das Grundprinzip der Behandlung klimakterischer Beschwerden in der Menopause sollte daher in einer dem weiblichen Zyklus angepaßten Sequentialbehandlung bestehen. Wenn man sich entschließt, eine Patientin mit Östrogenen zu behandeln, soll nach einer Behandlungsdauer von ca. 10–14 Tagen zusätzlich eine Gestagen-Applikation erfolgen. Die klassische Therapie der Menopause besteht demnach in der sequentiellen Kombinationstherapie von Östrogenen und Gestagenen.

Das Östrogen in Tablette oder in Tropfen soll am besten täglich am Abend vor dem Schlafengehen eingenommen werden, da ist die Schlaffunktion verbessert. Hat man sich für Tropfen entschieden, so beginnt man mit einer Dosis zwischen zwei und fünf Tropfen, beobachtet das Befinden für zwei Wochen und versucht dann entweder die Dosis zu erhöhen, wenn die Beschwerden nicht deutlich besser geworden sind, oder sie zu halten, wenn man mit dem Symptomen zufrieden ist. Zu einem späteren Zeitpunkt kann man wieder versuchen die Dosis zu senken.

Das Gelbkörperhormon als Tablette oder als Scheidenzäpfchen nimmt man 10 Tage/Monat dazu. Der einfachheitshalber wählt man am besten die ersten 10 Kalendertage eines Monats, sodass man z. B. das Östrogen kontinuierlich jeden Tag am Abend einnimmt und das Gelbkörperhormon nur vom 1. bis 10. Jänner, vom 1. bis 10. Februar, vom 1. bis 10. März u. s. w.

Nach Rücksprache mit dem Arzt kann man mitunter auch auf die monatliche Progesteroneinnahme verzichten und sie nur alle drei Monate verwenden.

Kontinuierlich kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie oder Simultantherapie

Viele Frauen empfinden das Wiederauftreten von Blutungen unter der Sequentialbehandlung als störend und beenden deswegen die Hormonersatztherapie vorzeitig oder lehnen diese von vornherein ab. Man hat aus diesem Grund nach Mitteln und Wegen gesucht, um einerseits Östrogene zuzuführen, andererseits aber das Endometrium unstimuliert zu belassen.

Ein Weg besteht darin, das Östrogen und Gestagen kontinuierlich und simultan zu verabreichen. Bei dieser Therapieform wird also an jedem Tag die gleiche Östrogen-Gestagen-Kombination gegeben.

Hierbei macht man sich die antimitotischen und »antiöstrogenen« Eigenschaften des Gestagens auf das Endometrium zunutze. So wird durch die Gestagengabe die östrogeninduzierte DNA-Synthese in den Epithel- und Stromazellen des Endometriums gehemmt und der Gehalt an Östrogenrezeptoren reduziert. Die Aktivität der Östradiol-17b-Dehydrogenase, welche Östradiol in das schwächer wirksame Östron umwandelt, wird gesteigert und hierdurch die intrazelluläre Verfügbarkeit an biologisch aktivem Östrogen gesenkt. Durch diese Effekte wird der proliferativen Wirkung des verabreichten Östrogens von Anfang an entgegengewirkt. Das Endometrium wird in dem für die Postmenopause charakteristischen atrophischen Zustand belassen bzw. dahin überführt. Hierdurch wird es möglich, die volle therapeutische Wirkung der Östrogene auszunutzen, ohne daß die Provokation von Entzugsblutungen zum Schutz des Endometriums notwendig ist.

Die kontinuierlich kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie eignet sich vor allem für den Einsatz in der späteren Postmenopause, wenn das Ovar, im Gegensatz zur Peri- und frühen Postmenopause, keine Eigenaktivität mehr entfaltet, die mit der simultanen Hormonzufuhr interferieren könnte. Bei »jüngeren« Patientinnen kommt es trotz der Simultantherapie vor allem zu Beginn der Behandlung zu Zwischenblutungen. Bei postmenopausalen Frauen gelingt es leichter, durch eine gleichzeitige Östrogen- und Gestagenverabreichung das Endometrium ruhigzustellen.

Kombination Östrogene-Androgene

Bei spezieller Indikation ist auch eine Kombination von Östrogenen und Androgenen möglich. Letztere besitzen eine partielle gestagene Potenz. Sie okkupieren an hormonsensitiven Organen verschieden stark die Gestagenrezeptoren, wobei es allerdings nicht immer zu einer Rückbildung der östrogeninduzierten Endometriumsproliferation kommt.

Ob bei einer Östrogen-Androgen-Kombination zusätzlich ein Gelbkörperhormon verordnet werden muß, hängt von der Ansprechbarkeit des Endometriums ab. Wird es durch das gleichzeitig verordnete Androgen supprimiert, so ist eine Gestagenapplikation nicht unbedingt notwendig. Die Entscheidung darüber fällt man durch die vaginalsonographische Beobachtung der Endometriumdicke, durch das Blutungsverhalten (bei Auftreten unregelmäßiger Blutungen wird man auf jeden Fall zusätzlich ein Gestagen verabreichen) und aus der Anamnese (Endometriumkarzinom-gefährdeten Patientinnen soll man aus Sicherheitsgründen zusätzlich ein Gestagen verordnen).

Zweifellos ist die Kombination von drei verschiedenen Präparaten (Östrogen, Gestagen und Androgen) mühsam und überfordert manchmal die Compliance der Patientin. Klinisch wäre es allerdings möglich, das Östrogen täglich zu applizieren, das Gestagen zyklisch 10 bzw. 14 Tage dazu und das Testosteron entweder jeden zweiten Tag oder sieben Tage vor der Gestagenphase zusätzlich zum Östrogen zu verordnen.

Injizierbare Östrogen-Androgen-Präparate eignen sich vor allem bei hysterektomierten Frauen. Ein orales Gestagen ist bei Frauen mit Gebärmutter zusätzlich zu verabreichen (10–14 Tage pro Monat)

Injizierbare Östrogen-Androgen-Präparate (z.B. Gynodian-Depot®) sind vor allem bei hysterektomierten Frauen zu empfehlen. Ist die Gebärmutter vorhanden, so ist unter einer solchen Behandlung mit einer Größenzunahme des Uterus bzw. mit einer Proliferation des Endometriums zu rechnen. Ähnliches gilt für die simultane Verordnung des Östradiolkristalls (25 oder 50mg) und des Testosteronkristalls (100mg).

Seit einiger Zeit gibt es das Testosteronpflaster auch für die Frau, das man allerdings mit einem Östrogen kombinieren soll.

Monotherapie

Östrogen-Monotherapie

Bei Frauen mit vorhandener Gebärmutter soll eine Östrogen-Monotherapie wegen der Gefahr eines Endometriumkarzinoms nur in selektiven Fällen durchgeführt werden. Allerdings gibt es individuelle Situationen, die eine zusätzliche Gestagengabe problematisch, wenn nicht sogar gefährlich erscheinen lassen. Die stereotype Empfehlung, zu jedem Östrogen auch ein Gestagen zu verordnen, wird man in solchen Fällen – vor allem wenn Zwischenfälle aufgetreten sind – anzweifeln müssen.

Für Frauen, die schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, vor allem aber einen Herzinfarkt hinter sich haben, ist eine Östrogentherapie nicht mehr nur kontraindiziert, wie dies in der Vergangenheit oft vertreten wurde, sondern unter bestimmten Konstellationen bei bestimmten Befunden möglich. Generell ist das Östrogen des Eierstockes kardioprotektiv, das Ethynylöstradiol der Pille jedoch Kreislauf-herzmäßig belastend. Der Stickstoffmonoxid-freisetzende Effekt des Östradiols führt zu einer Erweiterung des Blutgefäßvolumens und damit zu einer Verbesserung der Perfusion. Dieser biologische Effekt hat dazu geführt, daß bei Frauen mit Stenokardie Östrogene zur Durchblutungsverbesserung angewandt werden. Umgekehrt weiß man jedoch, daß vor allem im arteriellen Schenkel dem Progesteron und auch manchen Gestagenen ein vasokonstriktorischer Effekt zukommt. Dies deckt sich mit zahlreichen Berichten über stenokardische Frauen, die durch die Östrogensubstitution eine Erleichterung erfahren, in der Gestagenphase jedoch wieder verstärkt unter Palpitationen, Herzrhythmusstörungen und mitunter auch unter Stenokardien leiden. Aufgrund seiner vasokonstriktorischen Wirkung ist bei solchen Frauen – nach entsprechender Aufklärung und unter entsprechendem Monitoring – eine Östrogen-Monotherapie zu überlegen.

Indikation für Östrogen-Monotherapie bei vorhandenem Uterus: Status post thromboembolischen Erkrankungen Status post Herzinfarkt

Gestagen-Monotherapie

Im Unterschied zur Östrogen-Monotherapie ist die Gestagen-Monotherapie unumstritten. Sie ist vor allem angezeigt, wenn menopausale Ausfallserscheinungen nicht durch einen Östrogenmangel, sondern durch einen Progesteronmangel bedingt sind. Meist ist dies zu Beginn des Klimakteriums in einer Phase notwendig, in der das Ovar noch ausreichend Östrogene, aber kein Progesteron mehr bereitstellt. Solche Frauen leiden mitunter präferentiell an Wassereinlagerung, Gewichtszunahme, Venalgien und Depressionen.

Frage aus der Praxis:
Wie kann man klinisch ein Progesteron-Defizit diagnostizieren?
Die typischen klinischen Merkmale des Progesteron-Defizits sind unregelmäßige Zyklen, Wasserstau und dadurch bedingte Gewichtszunahme, aber auch depressive Verstimmungen. Eine Gestagen-Monotherapie ist auch angezeigt, wenn ein hormonabhängiger Tumor vorliegt (in erster Linie Mammakarzinom) und man nach Rücksprache mit der Patientin auf die Östrogenzufuhr verzichten möchte. Eine Hilfestellung für die Verordnung von Östrogenen bzw. einer Gestagen-Monotherapie bei Status nach einem Mammakarzinom haben die deutschen Gesellschaften für Endokrinologie und Senologie gegeben. Allerdings sollte auch diese auf die individuelle Situation übertragen und gemeinsam, nach entsprechender Aufklärung, mit der Patientin beschlossen werden.

Frage aus der Praxis:
Kann man ein Progesteron-Defizit messen?
Im Vergleich zur Messung des Östradiol- oder des FSH-Spiegels ist es kompliziert, eine Serum-Progesteron-Bestimmung vorzunehmen, da dies zyklisch, d.h. in der Lutealphase, erfolgen muß und zahlreiche Blutuntersuchungen erfordert. Es ist daher praktikabler, die Diagnose des Progesteron-Defizites aus klinischen Parametern abzuleiten. Hilfreich ist ein permanent erhöhter Östradiol-Spiegel, der für eine Anovulation spricht.

Androgen-Monotherapie

Die Androgen-Monotherapie stellt eher die extreme Ausnahme dar und wird höchstwahrscheinlich nur in der perkutanen Form bei noch vorhandener Östradiolkonzentration und bei engen Indikationsstellungen (z.B. Cellulite, Libidoverlust) angezeigt sein.

Applikationsformen von Sexualhormonen

Orale Darreichung

Die orale Darreichung von Sexualhormonen stellt die älteste Form des Therapieweges dar. Sie ist einfach zu handhaben, erzeugt überschaubare Wirkstoffspiegel und ist gut steuerbar.

Ein insbesondere für die Langzeitanwendung nicht zu unterschätzender Vorteil ist ferner, daß für die orale Darreichung eine große Auswahl von Präparaten zur Verfügung steht, die die bei der Östrogensubstitution zumeist erforderliche Gestagenkomedikation bereits in richtiger Abfolge und fester Kombination in einer Tablette enthalten, für die Patientin also komplizierte Anwendungsschemata entfallen. In einer Langzeituntersuchung stellte man fest, daß sich die Fortsetzungsrate der Behandlung bei Frauen, die entweder eine orale oder transdermale Östrogensubstitution erhielten, zwar während des ersten Jahres nicht wesentlich unterschied, nach 5 Jahren aber mit 78% deutlich mehr Frauen die orale Behandlung fortsetzten, während dies nur bei 47% der transdermal behandelten Frauen der Fall war.

Da nach oraler Applikation von Östrogenen diese sowohl bei ihrer Resorption im Intestinaltrakt als auch während der Leberpassage bereits metabolisiert und entscheidend verändert werden, ist ihre Bioverfügbarkeit vermindert, so daß höhere Dosen als bei einer parenteralen Gabe notwendig sind. Die Plasmaspiegel von Östradiol erreichen innerhalb von ein bis zwei Stunden nach der Einnahme ihren Spitzenwert, um dann im Tagesverlauf wieder abzufallen. Die mit der oralen Einnahme von Östradiol verbundenen Tagesschwankungen dürften jedoch insofern irrelevant sein, da der Östradiol-Rezeptor-Komplex eine außerordentlich hohe Affinität besitzt.

Bei oraler Gabe führt die hohe portale Anflutung der Östrogene zu einer stärkeren Leberbelastung und zu einem ausgeprägteren Anstieg der hepatischen Proteinsynthese. Der First-pass-Effekt hat bei natürlichen Östrogenen jedoch auch günstige Auswirkungen, indem durch die stärkere Leberwirkung wünschenswerte Veränderungen im Lipoproteinprofil verstärkt werden und die Induktion hepatischer LDL- und Remnant-Rezeptoren erhöht wird.

Die vielfältigen protektiven Wirkungen der Hormonsubstitution, einschließlich des kardiovaskulären Schutzes, sind im wesentlichen anhand der oralen Verabreichung nachgewiesen worden. Ob diese in gleicher Weise auf andere Applikationswege übertragen werden können, muß im Einzelfall überprüft werden.

Die Hauptgründe, von einer oralen Applikation abzusehen, sind vor allem in der intestinalen Unverträglichkeit bzw. im Wunsch der Patientin zu erblicken. Das immer wieder vorgetragene Argument, daß bei schon bestehendem Leberschaden die orale Östrogenzufuhr eine weitere hepatische Belastung darstellt, ist in der Zwischenzeit relativiert worden.

»Die Leber kann gar nicht so belastet sein, daß ihr die geringen Mengen physiologischen Östrogens nicht zugemutet werden können.« (Prof. Ch. Lauritzen)

Allerdings scheint es eine andere medizinische Indikation zu geben, der oralen Applikation bisweilen zurückhaltend gegenüberzustehen: die Östrogen-induzierte Hypertriglyzeridämie. Die endogene Triglyzeridsynthese kann durch das Östrogen angeregt werden, was zu konsekutiver Hypertriglyzeridämie führt, die in seltenen Fällen in einer akuten Pankreatitis mündet. Daher ist bei dieser Stoffwechselanomalität die transdermale Applikation vorzuziehen.

Frage aus der Praxis:
Welche Hormonapplikation soll man wählen?
Zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden eignen sich gleichermaßen die orale als auch die transdermale Applikationsform. Transdermal oder oral zugeführtes Östradiol ist letzten Endes biochemisch gleich. Durch die verschiedenen Applikationswege werden also nicht verschiedene Hormone zugeführt. Dies muß man der Patientin sagen. Andererseits erlauben die verschiedenen Möglichkeiten der Hormonzufuhr eine gewisse Individualisierung: Bei hypercholesterolämischen Patientinnen, um ein Beispiel zu nennen, wird man eher die orale Verabreichungsform wählen, bei Frauen mit einer Hypertriglyzeridämie eher die transdermale. Ansonsten kann man sich aber am Wunsch und an der Präferenz der Patientin orientieren.

Vaginale Verabreichung

Aufgrund der fehlenden Leberpassage und der dadurch entfallenden raschen Metabolisierung bietet sich als Applikationsweg auch die vaginale Verabreichung an.

Ein möglicher Vorteil der vaginalen Gabe von Östradiol liegt in der Normalisierung des Östron/Östradiol-Verhältnisses. Über das Vaginalepithel gelangt das Östradiol in den Kreislauf, so daß sich 2-4 Stunden nach vaginaler Verabreichung bereits ein maximaler Plasmaspiegel von 500pg/ml erzielen läßt, während Östron mit 100pg/ml konstant bleibt. Über diesen Darreichungsweg kann man also den Östron/Östradiol-Quotienten gegenüber der oralen Einnahme spiegelbildlich zugunsten von annähernd physiologischen Verhältnissen verändern.

Ein weiterer Vorteil – dies ist aus den Serumspiegeluntersuchungen ersichtlich – besteht in der Tatsache, daß man bei vaginaler Applikation des Östradiols einen fünfmal so hohen Serumspiegel bewirkt wie nach der oralen Verabreichung. Dadurch werden die Gonadotropine stärker unterdrückt. Gelingt es also mit der oralen Therapie nicht, die neurovegetativen Sensationen zu beseitigen, so kann dies durch die vaginale Darreichungsform möglich werden.

Im Normalfall würde ein Zehntel der oralen Östradiolmenge genügen, um bei vaginaler Verabreichung jenen Östradiolspiegel zu erzielen, den man in der Follikelphase vorfindet. Die tägliche Menge von 0,2mg mikronisierten Östradiols intravaginal zugeführt, hat damit den gleichen klinischen Effekt wie 2mg oral eingenommenes Östradiol.

Die derzeit auf dem Markt befindlichen Präparate zur vaginalen Applikation sind primär jedoch nicht zur systemischen Behandlung konzipiert, sondern verfolgen das Ziel der lokalen Behandlung urogenitaler Beschwerden. Als Wirkstoff wird vorwiegend Östriol verwendet, das nur eine schwache endometriotrope Wirkung entfaltet, eine Atrophie des Vaginalepithels jedoch weitgehend beseitigt.

Frage aus der Praxis:
Eine Patientin veträgt kein orales Östrogen, sie klagt über Hitzewallungen und hat gleichzeitig eine Pflasterallergie entwickelt. Was soll man der Patientin raten?
In einem solchen Fall ist die vaginale Salbenöstrogenapplikation zu überlegen. In Form eines kleinen Vaginalzäpfchens oder mit einer Östradiolsalbe kann dem weiblichen Organismus das Östrogen zugeführt werden, ohne daß durch den First-pass-Effekt in der Leber hepatische Metabolite entstehen. Auch das Problem der Allergie wird dadurch umgangen. Die vaginale Östrogenapplikationsform hat den Vorteil, daß das Östrogen ungefähr am Ort der natürlichen Freisetzung dem gesamten Organismus angeboten wird, ein Aspekt, der vielleicht in Zukunft einen noch höheren Stellenwert bekommt als er jetzt innehat.

Transdermale Applikation

Bei der transdermalen Applikation von Östradiol umgeht man die Manipulation am Genitale, behält aber gleichzeitig den Vorteil der Umgehung des enterohepatischen Kreislaufes. Die Applikation kann entweder durch Verwendung eines Gels oder eines Hautpflasters erfolgen.

In einem Alkohol-Wasser-Gel kann das Östradiol in Form eines Gelees aufgetragen werden, wobei täglich 3 mg Östradiol genügen, um einen Serum-Östradiol-Spiegel von ca. 100pg/ ml zu erreichen. Ähnlich wie in der physiologischen Follikelphase liegt der Östradiol/Östron-Quotient bei 2:1, der Östronspiegel beträgt ca. 50pg/ml. Auffallend ist, daß der Gonadotropinspiegel um 30 bis 5% reduziert wird, was auf eine suffiziente Suppression neurovegetativer Beschwerden hinweist. Durch den Speichereffekt der Haut wird die Diffusion des Östradiols konstant gehalten. Dadurch fallen die großen Schwankungen weg, welche nach oraler, aber auch nach vaginaler Einnahme festzustellen sind. Dies kann bei manchen Patientinnen eine bessere Verträglichkeit bewirken. Allerdings ist die kutane Absorption von Frau zu Frau, ja auch von Hautareal zu Hautareal verschieden. Es kann daher vorkommen, daß bei dieser Applikationsform bisweilen ein zu niedriger Östradiolspiegel und damit eine nur insuffiziente Wirkungsweise zu beobachten ist. Die Resorption des Östradiolgels ist am Unterbauch sowie am Oberschenkel ähnlich, wodurch man zwei alternative Behandlungsstellen zur Verfügung hat.

Durch die transdermale Östrogenzufuhr werden weitaus weniger Östrogenkonjugate im Körper gebildet, als nach der oralen Einnahme. Dies erklärt, warum nach der Hormonapplikation des Pflasters weniger hohe Wirkstoffspiegel im Körper entstehen.

Nach dem Östrogenpflaster wurde jetzt auch ein Norethisteronpflaster entwickelt, das eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Zufuhr auf transdermalem Weg erlaubt. Weitere Entwicklungen auf dem Gebiet der transdermalen Östrogenapplikation bestehen in der Verbesserung der Pflastertechnologie, die eine Verkleinerung des Pflasters sowie eine Reduktion der auftretenden Hautreaktionen zum Ziel hat.

Hauptindikationen für die transdermale Zufuhr von Östrogenen oder von Steroiden sind die intestinale Unverträglichkeit, das Vorliegen einer relativen Kontraindikation für Östrogene aufgrund von Lebererkrankungen und die Hypertriglyzeridämie.

Intramuskuläre Depot-Applikation und Implantate

Der Vorteil der Depot-Applikation durch intramuskuläre Injektionen oder Östradiol-Implantate besteht in ihrer langanhaltenden Wirkung, so daß nach einmaliger Anwendung eine Substitution über einen längeren Zeitraum erreicht wird. Depot-Präparate stellen daher eine Alternative dar, wenn durch andere Formen der Hormontherapie eine regelmäßige Anwendung durch die Patientin nicht gewährleistet ist oder diese von ihr als lästig empfunden werden. Allerdings kann es von Nachteil sein, daß die Behandlung beim Auftreten von Nebenwirkungen nicht sofort unterbrochen werden kann.

Zur intramuskulären Verabreichung stehen als Depot-Östrogene Östradiolvalerat und Östradiolbenzoat zur Verfügung. Von der Injektionsstelle wird der Ester langsam freigesetzt und nach Hydrolyse biologisch aktiv. Nach Injektion von 4mg Östradiolvalerat steigt der Östradiolspiegel innerhalb von Tagen auf einen Höchstwert von ca. 400pg/ml an, um innerhalb von etwa zwei Wochen wieder abzufallen.

Bei Verwendung von Östradiol-Implantaten mit 25mg erreicht man Östradiolspiegel von ca. 70pg/ml, die nach sechs Monaten auf Werte von 40pg/ml abgesunken sind. Werden 100 mg implantiert, so steigt der Östradiolspiegel sogar auf 150–200pg/ml an. Da auch bei dieser Form der Applikation der enterohepatische Kreislauf umgangen wird, liegt der Östradiol/Östron-Quotient im physiologischen Bereich von 2:1.

Allerdings gibt es Patientinnen, bei denen nach Implantation eines Östradiolkristalls supraphysiologisch hohe Östrogenwerte zu messen sind, was nicht nur zu Gewichtsproblemen und Wasserstau, sondern auch zur Down-Regulierung der Östrogenrezeptoren führen kann, wodurch trotz hoher Östrogenkonzentration klimakterische Beschwerden auftreten.

Beschwerden treten allerdings auch dann auf, wenn die hohen Östrogenkonzentrationen nach der Depot-Applikation abfallen: Die betroffene Patientin spürt dann nicht die absolute Östrogenkonzentration, sondern lediglich den Östradiolabfall. Das führt schließlich dazu, daß bei diesen Frauen trotz der hohen Östrogenspiegel klimakterische Beschwerden gefunden werden. Durch die Enzyminduktion wird dabei das Intervall, das nach der Depot-Gabe als beschwerdefrei einzustufen ist, immer kürzer. Die betroffenen Frauen verlangen immer häufiger nach einer Kristallapplikation oder Injektion.

Vor der Verwendung eines Implantates empfiehlt es sich, die Akzeptanz der Patientin für diese Behandlung zu prüfen. Eine initiale vaginale oder transdermale Applikation von Östradiol kann dies abklären. Weiterhin ist es notwendig, das Prinzip der Sequentialtherapie einzuhalten. Monatlich, zumindest aber alle drei Monate soll durch eine 12–14tägige Verabreichung eines Gestagens das Endometrium zum Abbluten gebracht werden.

Frage aus der Praxis:
Was sind die Nachteile von Depot-Präparaten?
Während der Vorteil darin liegt, daß die tägliche Einnahme wegfällt, erreicht man durch Depot-Präparate hohe Serum-Östrogenspiegel, die in der ersten Zeit nach der Applikation Nebenwirkungen hervorrufen können.

Substitutionstherapie

Präparateübersicht

Für die individuelle und differenzierte Behandlung der verschiedenen klimakterischen Beschwerden stehen aus den drei ovariellen Steroidgruppen, den Östrogenen, Gestagenen und Androgenen, verschiedene Präparate in unterschiedlicher Dosierung und Applikationsform zur Verfügung, die in freier oder fester Kombination in begrenztem Rahmen für eine gezielte Substitution herangezogen werden können.

Östrogene Verbindungen/Übersicht über die verschiedenen Östrogene

Die drei wichtigsten vom weiblichen Organismus gebildeten Östrogene lassen sich leicht anhand der Anzahl der OH-Gruppen, die sich am Steroidring befinden, einprägen: das Östron besitzt eine OH-Gruppe, man kann es deswegen auch als E1 bezeichnen. Das Östradiol weist zwei OH-Gruppen auf (E2), das Östriol drei (E3). Diese drei Östrogene stehen dem Frauenarzt auch für die Behandlung des klimakterischen Syndroms in reiner oder veresterter Form zur Verfügung.

Östron bzw. Östronsulfat, der Hauptbestandteil der konjugierten Östrogene, stellt die Speicherform der menschlichen Östrogene dar und wird vice versa zu Östradiol in einem bestimmten Verhältnis metabolisiert. Östradiol, das Östrogen mit der biologisch höchsten Potenz, kann bis zu einem bestimmten Prozentsatz auch in Östriol umgewandelt werden, es gibt jedoch keinen Stoffwechselschritt, der Östriol wieder in Östradiol konvertiert.

Die orale Form der Substitutionstherapie ist nach wie vor am weitesten verbreitet, wobei dem vom Eierstock gebildeten 17beta-Östradiol auch bei der Behandlung des Klimakteriums eine besondere Bedeutung zukommt. Aufgrund der raschen intestinalen Metabolisierung kann es in reiner Form allerdings nur in spezieller galenischer Zubereitung oder verestert, als Östradiolbenzoat oder als Östradiolvalerat verabreicht werden. Hierbei ist die Mikronisierung ein Weg, die schnelle Metabolisierung des Östradiols im Intestinum zu umgehen.

Östradiol beseitigt rasch die klimakterischen Ausfallserscheinungen und bietet einen hervorragenden Schutz gegen Osteoporose. Aufgrund der proliferativen Wirkung auf das Endometrium ist ein Gestagenzusatz im Rahmen der Substitutionstherapie bei nichthysterektomierten Frauen erforderlich.

Ein Nachteil der oralen Östradiolgabe kann in der Metabolisierung gesehen werden: Nach oraler Verabreichung wird während der Leberpassage Östradiol weitgehend in Östron umgewandelt, ca. sechs Stunden nach der Einnahme von 2mg Östradiol finden sich im Serum Werte von 400–500pg/ml Östron, während das Östradiol nur in einer Konzentration von 100pg/ml vorliegt. Das Östron/Östradiol-Verhältnis, welches während der fertilen Phase 1:2 zugunsten des Östradiols ausmacht, nach der Menopause allerdings in umgekehrter Weise 2:1 zugunsten des Östrons verändert wird, erreicht bei der oralen Applikation von Östradiol ein Östron/Östradiol-Verhältnis von 4 bzw. 5:1. Diese unphysiologisch hohe Relation wird für Unverträglichkeitserscheinungen verantwortlich gemacht.

Frage aus der Praxis:
Nach Einnahme von Östrogenpräparaten klagen manche Patientinnen über Spannungszustände und Brustschmerzen.
Diese Symptome sprechen für eine Überdosierung, die auch durch eine Bestimmung des Serum-Östradiol-Spiegels erhärtet werden kann. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Halbierung der Östrogendosis.

Frage aus der Praxis:
Sollen die Östrogene vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden?
Wenn die Östrogene im Rahmen einer Mahlzeit konsumiert werden, wird die Rückresorption im Darm verstärkt, dadurch steigt die Effektivität. Dies kann man ausnutzen, wenn man aufgrund von Symptomen die Dosis leicht erhöhen möchte, ohne das Präparat zu wechseln.

Östradiolester

Der Sinn einer Veresterung des Östradiols liegt in der langsameren intestinalen Degraduierung sowie in der ebenfalls dadurch erzielbaren erhöhten Fettlöslichkeit. Hierdurch kann Östradiol auch intramuskulär appliziert werden und eine Depotwirkung entfalten.

Zu den am häufigsten verwendeten Estern gehören das Östradiolvalerat, das Östradiolbenzoat, das Östradiolphenylpropionat und das Östradiolcyclopentylpropionat. Die einzelnen Ester unterscheiden sich in ihrer Lipophilie, was sich klinisch in einer variierenden Dauer der Depotwirkung manifestiert. So ist z.B. der Depoteffekt von Östradiolcyclopentylpropionat größer als der von Östradiolvalerat oder Östradiolbenzoat. Ein Vorteil der beiden letztgenannten Ester besteht darin, daß sie auch oral eingenommen werden können.

Östradiolester kommen also in zwei Applikationsformen zur Anwendung: oral und intramuskulär. Ihre biologische Wirksamkeit entfalten sie erst nach Abspaltung der Fettsäure durch Esterasen in der Darmmukosa, im Blut, in der Leber und im Gewebe.

Oral verabreichte Östradiolester sind ebenso wie Östradiol dem enterohepatischen Kreislauf ausgesetzt, wodurch das Östradiol vorwiegend zu Östron metabolisiert wird und ein unphysiologischer Östron/Östradiol-Quotient hervorgerufen wird.

Durch die intramuskuläre Zufuhr vermeidet man die Östronmetabolisierung. Man findet allerdings unmittelbar post injectionem unphysiologisch hohe Östradiolwerte im Serum, die bisweilen von der Patientin schlecht vertragen werden. Anschließend fällt der Östradiolspiegel ohne große Tagesschwankungen kontinuierlich ab.

Empfohlene Dosierung von Östradiolvalerat:
Stufenweise orale Dosiserhöhung von 1 auf 2, 3 und 4mg.
Die Anwendung von Östradiolvalerattropfen ermöglicht einen Dosierungsbereich unterhalb von 1mg.

Mikronisiertes Östradiol

Um die Metabolisierung oral verabreichten Östradiols zu verlangsamen und eine kontinuierliche Freisetzung im Organismus zu ermöglichen, wurde das Hormon in feine Mikrokristalle verpackt, die ein langsam kontinuierliches Abgabesystem darstellen und damit die Wirkung des Östradiols prolongieren.

Auf diese Weise werden therapeutisch wirksame Östrogenspiegel aufgebaut und nach einmaliger oraler Gabe über mehr als 24 Stunden aufrecht erhalten. Die maximale Östradiolkonzentration im Blut wird dabei zwei bis vier Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht. Die Mikronisierung und sorgfältige Auswahl der Kristallgröße ermöglicht daher den Ersatz des fehlenden ovariellen b-Östradiols in chemisch unveränderter Form in der oralen Substitutionstherapie.

Derzeit sind zwei Dosierungen im Handel: 2 und 4mg mikronisiertes Östradiol; sollten sich bei der individuellen Therapie 2mg als zu hoch erweisen, kann man durch Halbieren der Tablette die Dosis erniedrigen.

Mikronisiertes Östradiol steht heute als Pflaster und in Tablettenform als Monosubstanz oder in Kombination mit Norethisteron zur Vefügung. Der Vorteil dieses Progestogens liegt in der starken Wirkung auf das Endometrium, wodurch eine gute Zykluskontrolle gewährleistet ist. Als Nachteil wird angesehen, daß sich das Gestagen vom Nortestosteron ableitet, welches die durch die Östradiolgabe hervorgerufenen günstigen Auswirkungen auf das Lipoproteinprofil potentiell abschwächen kann. Der Blutlipidveränderung im Rahmen der Substitutionstherapie wird heute allerdings eine geringere Bedeutung als früher beigemessen. Für die Beurteilung ist ferner die Gesamtwirkung der jeweiligen Kombination entscheidend, die sich aus der Art und Dosierung von beiden, der Östrogen- und der Gestagenkomponente, ergibt.

Frage aus der Praxis:
Wie kann man Präparate von 1mg mikronisiertem Östrogen herstellen?
Oft sind die im Handel befindlichen Präparate mit 2 mg Östradiol zu hoch dosiert. Hier kann man sich in der Praxis leicht behelfen, indem man die Tabletten mit einem Tablettenteiler halbiert.

Empfohlene Dosierung von mikronisiertem Östradiol:
Stufenweise Dosierung: 1, 2 und 4mg mikronisiertes Östradiol oral.

Konjugierte Östrogene

Bei den konjugierten Östrogenen handelt es sich um eine Mischung von neun strukturell verwandten Östrogensulfaten, welche aus dem Harn trächtiger Stuten gewonnen werden. Den Hauptanteil konjugierter Östrogene macht Östron-Sulfat-Natrium mit 50% aus, 25% beträgt der Anteil an Equilin-Sulfat-Natrium.

Aufgrund der relativ starken Affinität, welche die Sulfate zu Albumin haben, werden mit den Sulfatresten auch die Östrogene an die Serumfraktion gebunden. Dies verlängert die Halbwertszeit signifikant. Die am Albumin arretierten Östrogene stellen somit eine physiologische Reserve dar, welche langsam und kontinuierlich abgegeben wird; ein Phänomen, das die gute Verträglichkeit begründet. Dies ist sicher als Vorteil anzusehen. Das biologisch wirksame Östrogen ist auch bei den konjugierten Formen Östradiol, das aus Östron gebildet wird. Östron ist demnach als Prähormon des Östradiols aufzufassen. Darüber hinaus entfalten die dem weiblichen Organismus fremden Equine eine östrogene Wirkung.

Mit einer Dosis von 0,625 mg erreicht man bei ca. 60% der Patientinnen eine Beseitigung der vasomotorischen Symptomatik. Allerdings kommt auch den konjugierten Östrogenen ein starker, Endometrium-stimulierender Effekt zu, so daß es bei mehr als 80% der Patientinnen zu Entzugsblutungen kommt.

Interessant ist, daß es vor allem das Homo-sapiens-fremde Equilin ist, welches im Gegensatz zum Östronsulfat das weibliche Endometrium stimuliert. Eine Behandlung mit konjugierten Östrogenen erfordert daher unbedingt den intermittierenden Einsatz von Gestagenen.

Die im Vergleich zu Östradiol höhere Leberinduktion konjugierter Östrogene schlägt sich in einem starken Serumkonzentrationsanstieg von SH-BG, von Caeruloplasmin und Angiotensinogen nieder, das die physiologische Konzentration weit übersteigt. So nimmt das Thyroxin-bindende Globulin (TBG) z.B. unter täglicher Verabreichung von 1,25mg konjugierten Östrogens um den dreifachen Wert, der bei einer normalen jungen Frau gefunden wird, zu.

Durch die erhöhte Konzentration des Caeruloplasmins wird vermehrt Kupfer abgebunden, das in die freie Radikalbindung involviert ist. Damit kommt dem Östrogen eine Radikal-protektive Wirkung zu.

Konjugierte Östrogene sind die Mittel der Wahl bei jenen Patientinnen, bei denen eine starke hepatische Induktion gewünscht ist; die Hypercholesterolämie läßt sich durch konjugierte Östrogene senken, das SH-BG steigt hochsignifikant an, was vor allem bei hyperandrogenämischen Patientinnen gewünscht ist.

Die Kalzium-Kreatinin-Ausscheidung im Harn wird durch die Östrogene stark erniedrigt und erreicht nach Applikation von 0,625 mg Werte, die niedriger sind als bei prämenopausalen Frauen. Dies bedeutet, daß bereits diese Low-dose-Verabreichung von konjugierten Östrogenen einen ausreichenden Schutz gegen Osteoporose bietet.

Empfohlene Dosierung konjugierter Östrogene:
0,3mg 0,6mg und 1,2mg oral

Die Kombinationstherapie mit einem Gestagen ist derzeit bei allen nicht hysterektomierten Patientinnen die Hormonsubstitution der Wahl. Die endometriale Reaktion ist nicht als Nachteil anzusehen, da sie durch das routinemäßig verordnete Gestagen antagonisiert wird.

Auch die hepatische Induktion der konjugierten Östrogene hat sich nach neuesten Forschungen als Vorteil erwiesen: Durch die Erhöhung des Caeroloplasmins wird Kupfer abgebunden, welches in die Entstehung von freien Radikalen entscheidend involviert ist. Den konjugierten Östrogenen kommt dadurch nicht nur der bei allen Östrogenpräparaten auftretende Effekt des direkten Scavenger-Mechanismus zu, sie können darüber hinaus auch in die Synthese des zweiten radikalbindenden Kompartiments eingreifen, nämlich in das der hepatischen Proteine. Dieser Aspekt wurde in der Vergangenheit zu wenig berücksichtigt und wird in Zukunft auch für die Kardioprotektion von hoher Bedeutung sein.

Gleiches gilt auch für Albumin, welches durch die oral eingenommenen konjugierten Östrogene stärker synthetisiert und dem Organismus zur Verfügung gestellt wird. Albumin bindet in unspezifischer Weise die im Blut vorkommenden Metalle und schützt so den Körper vor Radikalreaktionen.

In diesem Sinn ist auch die SH-BG-Synthese zu interpretieren, die ebenfalls durch die konjugierten Östrogene angeregt wird. Gegenüber anderen Steroidverbindungen haben diese Präparate einen starken Syntheseeffekt auf das SH-BG und bewirken mit der Hormonsubstitution gleichzeitig das zur Verfügungstellen jenes inaktiven Reservoirs, aus dem einzelne Organe und Zellen das benötigte Östrogen herausmetabolisieren. Die gute Verträglichkeit konjugierter Östrogene beruht unter anderem auch auf diesem Aspekt: Nach oraler Einnahme wird der Organismus nicht mit unphysiologischen Östradioldosen überflutet, sondern legt bereits mittels des zugeführten Präparates ein inaktives Depot an, aus dem – je nach Organbedarf – das Östradiol aktiviert wird. Damit scheint es das einzige Östrogenpräparat zu sein, welches gleichzeitig auch die Speicherform und nicht nur das aktivierte Östradiol substituiert.

Neueste Untersuchungen zeigen, daß die 17-alpha-Östrogene, die in den konjugierten Präparaten ebenfalls enthalten sind, als 5-alpha-Reduktasehemmer wirken und damit Maskulinisierungserscheinungen vermindern, die gerade in der Postmenopause für androgenetische Stigmata der Frau verantwortlich sind. Diese antiandrogene Potenz wirkt sich günstig auf den postmenopausalen Haarausfall, auf den Altershirsutismus und auch die Altersakne aus. Der kosmetische Effekt konjugierter Östrogene soll für die ärztliche Praxis nicht unterschätzt werden.

Aber auch starke psychotrope Wirkungen scheinen dem 17-alpha-Östrogen zuzukommen, ein Aspekt, der für das klinische Management der postmenopausalen Frau ebenfalls hohe Bedeutung besitzt.

Östriol

Der normale Serumspiegel einer fertilen Frau beträgt ca. 10pg/ml Östriol. Im Vergleich dazu beträgt die Östradiolkonzentration mittelzyklisch rund 150pg/ml. Östriol wird aus Östradiol gebildet, daher wird die gleichzeitige Zufuhr von Östradiol und Östriol von manchen Autoren in ihrer klinischen Effizienz in Frage gestellt.

Im Unterschied zu Östradiol wird Östriol im Organismus nicht mehr metabolisiert, sondern nur mehr konjugiert, um leichter ausgeschieden zu werden. Während der Substitution in der Menopause erreichen die Serumspiegel so hohe Werte, wie sie unter physiologischen Umständen nur während der Schwangerschaft zu finden sind. Östriol wird dabei in der Plazenta aus dem fetalen Dehydroepiandrosteron-Sulfat gebildet.

Östriol ist das Hormon der Wahl, wenn atrophe Erscheinungen des Urogenitaltraktes im Vordergrund stehen und keine Osteoporoseprophylaxe notwendig ist. Östriolpräparate können auch jenen Patientinnen angeboten werden, die keine Entzugsblutung tolerieren.

Östriol kann zur Zeit oral oder in Form von Vaginal-Ovula bzw. einer Östriol-Salbe appliziert werden. Der Unterschied zwischen oraler und vaginaler Verabreichung liegt hauptsächlich in der damit erreichten Serumdosis:
Nach vaginaler Anwendung findet man im Organismus höhere Serumspiegel als nach der Tabletteneinnahme. Damit kann man durch Gabe von Vaginal-Tabletten neurovegetative Symptome beherrschen, die durch die orale Tabletteneinnahme nicht zu kupieren wäre. Östriol hat also nach oraler Verabreichung eine schwächere Wirkung auf neurovegetative Affektionen, wie z.B. auf Hitzewallungen und Schlaflosigkeit, hingegen kann bei vaginaler Behandlung aufgrund der erwähnten höheren Serumkonzentration ein suffizienter Therapieerfolg erreicht werden. Allerdings führen diese hohen per vaginam erzielten Serumspiegel zu einer Proliferation des Endometriums.

Entscheidend beim Östriol ist, daß es sich von den anderen therapeutisch angewandten Östrogenen durch seine kurze physiologische Halbwertszeit von fünf bis sechs Stunden und seine kurze Rezeptorbindung von ein bis drei Stunden unterscheidet. Das genügt einerseits für die gute proliferative und durchblutungsfördernde Wirkung auf Vagina, Urethra und Blase, andererseits reicht es jedoch nicht aus, das Endometrium zu proliferieren. Östriol muß daher nicht mit einem Gestagen kombiniert werden; Entzugsblutungen treten dadurch nicht auf.

Dosierung:
oral: 1x tägl. 3 mg in der ersten, 1x tägl. 2 mg in der zweiten, 1x tägl. 1 mg ab der dritten Behandlungswoche
lokal: 1x tägl. 0,5–1 mg bis zu drei Wochen, danach Erhaltungstherapie mit 0,5–1 mg 2 x wöchentlich

Die Metabolisierung des Östrogens

Das Östradiol kann in zwei verschiedenen Richtungen irreversibel abgebaut und anschließend ausgeschieden werden: entweder durch eine Hydroxylierung der Position 16 am D-Ring oder durch eine Hydroxylierung am A-Ring an der Position 2 und 4. Durch letztere entstehen die sogenannten Katecholöstrogene, die eine schwache östrogene Restwirkung aufweisen, teilweise als Neurotransmitter dienen und deren Bildung bei Anorexia nervosa und Hyperthyreose begünstigt wird.

16-Hydroxyöstron hingegen, das man vor allem bei Hypothyreose, Fettleibigkeit und Leberzirrhose findet, hat einen ausgesprochen östrogenen Effekt und wird seinerseits wieder in Östriol umgewandelt, das aufgrund der kurzen Halbwertszeit als »schwächeres« Östrogen wirkt. 16-Hydroxyöstron weist eine starke Affinität zum Östrogenrezeptor auf, so daß es diesem Metaboliten gelingt, die Östrogendosis zu verstärken. Dies ist höchstwahrscheinlich auch der Grund, warum manche Frauen trotz eines normalen b -Östradiol-Serumspiegels Unverträglichkeitserscheinungen im Sinne einer Überdosierung aufweisen. Ein genetischer Polymorphismus, der zu einer unphysiologisch hohen metabolischen Konzentration des 16-Hydroxyöstrons führt, ist in der Vergangenheit wiederholt mit der Entstehung maligner Erkrankungen, vor allem dem Mammakarzinom, in Zusammenhang gebracht worden. Die Bestimmung der Serumkonzentration des 16-Hydroxyöstrons erweist sich als schwer, da es vor der Radio-Immuno-Assay-Bestimmung gaschromatographisch von den anderen Östrogenfraktionen getrennt werden muß, was mit einem hohen Aufwand verbunden ist.

Frage aus der Praxis:
Warum ist die Pille zur Behandlung des klimakterischen Syndroms heute verlassen worden?
Das synthetische Östrogen der Pille (Ethinylöstradiol) stellt keine Simulation der natürlichen Verhältnisse dar, sondern ermöglicht pharmakologische Wirkungen, wie z.B. die Unterdrückung der Gonadotropine, was zur Empfängnisverhütung angewandt wird, für die Menopausensubstitution allerdings keinen Sinn ergibt. Die starke Wirksamkeit und die lange Halbwertszeit (die für die Gonadotropinsuppression notwendig ist) sind mit einer höheren Belastung der P450-Enzyme verbunden und können – entsprechend zahlreichen empirischen Daten – das Thromboserisiko steigern (im Unterschied zum Östradiol, das thromboseprophylaktisch wirkt). Aus diesen Gründen sollte das alkylierte Östradiol in der Menopause nicht verwendet werden.

Die Pille eignet sich nicht zur Behandlung klimakterischer Symptome.

Gestagene Verbindungen

Wegen ihrer antiproliferativen Wirkung kommt den Gestagenen in der Substitutionstherapie des Klimakteriums eine große Bedeutung zu. Durch die zyklische Gabe von Gestagenen wird der Östrogen-bedingte Gewebsaufbau in den hormonabhängigen Geweben neutralisiert. Die Wichtigkeit dieser sequentiellen Therapie ergibt sich schon aus einer molekularbiologischen Überlegung: Östradiol, aber auch andere stark wirksame Östrogene induzieren im Organismus die Synthese von Progesteronrezeptoren und weisen damit auf die physiologische Notwendigkeit einer konsekutiven Progesteronexposition hin.

Die Hemmung der Östrogen-induzierten mitotischen Aktivität und damit auch der DNS-Synthese basiert auf einem doppelten Mechanismus. Einerseits reduzieren die Gesta-gene die Anzahl der Typ-II-Bindungsstellen des Östrogenrezeptor-Komplexes im Zellkern und limitieren damit die Langzeitwirkungen des Östrogens; andererseits induzieren Gestagene auch eine Reihe von Östrogen-metabolisierenden Enzymen, wie z.B. die 17beta-Steroid-Dehydrogenase oder die Östrogen-Sulfotransferase. Der molekularbiologische Effekt des Progesterons besteht also erstens in der Verminderung von Östrogenrezeptoren am Zellkern und zweitens in der Vermehrung der Östrogen-abbauenden Enzyme.

Die natürlichste Form einer Gestagengabe wäre die Verabreichung von reinem Progesteron. Dieses wird allerdings – oral eingenommen – noch stärker als das natürliche Östradiol im Organismus metabolisiert, so daß es fraglich ist, ob biologisch wirksame Spiegel erzielt werden können.

Bereits 1938 entdeckte man ein Testosteronderivat, das eine Progesteron-ähnliche Wirkung entfaltet. Die Verbindung wurde damals Ethisteron genannt. Verschiedene, von dieser Verbindung abgeleitete Derivate zeichneten sich ebenfalls durch eine stark gestagene Wirkung aus und besaßen außerdem gegenüber dem Progesteron einen großen Vorteil: Oral verabreicht werden sie nur langsam metabolisiert und verbleiben dadurch im Organismus in einem bioaktiven Wirkungsspiegel. Diese Eigenschaft war vor allem für ihre Anwendung als Teilsubstanz in oralen Antikonzeptiva wichtig, in denen eine rasche Metabolisierung den kontrazeptiven Effekt in Frage gestellt hätte. Aber auch in der Behandlung der Menopause fanden bzw. finden Derivate des Norethisterons Eingang.

Neben dieser Gestagengruppe gibt es heute noch eine zweite, die chemisch mehr dem Progesteron verwandt ist: Dazu gehören das Medroxyprogesteronacetat, das Chlormadinonacetat, das Megestrolacetat, das Medrogeston sowie das Dydrogesteron. Letzteres ist ein Derivat des Retroprogesterons, das durch Bestrahlung des Progesterons mit ultraviolettem Licht entsteht.

Bei einer Dosierung von 1mg Norethisteron sowie 150 mg Norgestrel können bereits die DNA-Synthese sowie die Mitosehäufigkeit gehemmt werden. Eine höhere Dosierung ist daher zur menopausalen Therapie nicht notwendig. Allerdings gibt es Autoren, die der Ansicht sind, daß die Gestagenbehandlung über mindestens 13 Tage pro Zyklus fortgeführt werden soll, um die Entstehung einer Hyperplasie zuverlässig zu unterbinden. Dieser Empfehlung ist sicher dann zu folgen, wenn anamnestisch eine Hyperplasie vorliegt.

Frage aus der Praxis:
Wie lange sollen Gestagene im Klimakterium verabreicht werden?
Wenn im Rahmen einer Östrogen-Gestagen-Sequenztherapie nach ca. mehr als einem Jahr keine Blutung mehr auftritt, wird man auf eine weitere Gestagenzufuhr unter einer fortlaufenden Östrogenmedikation verzichten können. Das Endometrium scheint soweit atrophiert zu sein, daß es auf das Östrogen nicht mehr anspricht. Da das Endometrium abhängig von der Dauer und Dosis der Östrogenexposition jedoch potentiell stimulierbar bleibt, sollte man allerdings aus Sicherheitsgründen einmal im Jahr ein Gestagen verabreichen, eine vaginosonographische Untersuchung durchführen und beobachten, ob eine Entzugsblutung auftritt.

Obwohl die häufigsten Ursachen für unregelmäßige Blutungen hormoneller Natur sind, muß die anatomische Blutungsursache stets mitberücksichtigt werden, um eine endometriale Hyperplasie oder gar ein Korpuskarzinom nicht zu übersehen.

Frage aus der Praxis:
Warum kommt es zu unregelmäßigen Blutungen?
Unregelmäßige Blutungen sind meist Vorboten eines Gestagen-Defizites und dann mit Hilfe eines rhythmisch applizierten Gestagen-Präparates leicht in den Griff zu bekommen.

Seit kurzem steht mikronisiertes Progesteron auch für die orale Applikation zur Verfügung. Wir verwenden die intravaginale Progesteron-Applikation in Form der Progesteron-Zäpfchen, die in einer Dosierung von 50–200mg sequentiell angewandt werden. Normalerweise nimmt die Patientin täglich das Östrogenpräparat zu sich, 10-14 Tage pro Anwendungsmonat führt sie abends zusätzlich das Progesteron-Zäpfchen ein. Den Vorteilen dieser Applikation stehen kaum Nachteile gegenüber, da die intestinale Metabolisierung und damit die Bildung jener Metabolite, die Unverträglichkeitserscheinungen hervorrufen können, wegfällt.

Neben der Transformation des Endometriums kommen die gewünschten extragenitalen Funktionen des Progesterons zur Wirkung: Der sedative und Aldosteron-antagonisierende, diuretische Effekt.

Frage aus der Praxis:
Was sind die Motive, Progesteron intravaginal zuzuführen?
Wenn man auf die Vorteile des reinen Progesterons zurückgreifen möchte, ist die vaginale Applikation sinnvoll. Der diuretische Effekt des Gelbkörperhormons sowie die stimmungsaufhellende Wirkung sind bei der vaginalen Verabreichungsform am größten.

Frage aus der Praxis:
Warum ist die vaginale Progesteron-Applikation der oralen überlegen?
Seit einiger Zeit gibt es das reine Progesteron in mikronisierter Form auch für die orale Verwendung. Wenn die Patientin diese Medikation verträgt, ist es für sie sicher das ideale Gestagen. Allerdings weiß man, daß auch das natürliche Progesteron intestinal abgebaut und metabolisiert wird, stärker als nach der vaginalen Darreichungsform, was für Unverträglichkeitserscheinungen verantwortlich ist.

Vor einiger Zeit hat in den angelsächsichen Ländern eine Diskussion darüber begonnen, ob durch eine Progesteronzufuhr nicht auch die Mitoserate im Mammagewebe erhöht wird. Ausgelöst wurde dies durch die Beobachtung, daß die Mitoserate nicht periovulatorisch, zum Zeitpunkt der höchsten Östradiolkonzentration, sondern lutealzyklisch, mit dem Progesteronmaximum, korreliert. Auch in einzelnen epidemiologischen Arbeiten wird die Meinung vertreten, daß das Progesteron nicht jenen protektiven Effekt auf die Brust habe, der jahrzehntelang in Analogie zum Endometrium vermutet worden war. Wenn sich das bewahrheitete, käme unter diesem Aspekt dem vaginal angewandten Progesteron eine neue Wichtigkeit zu. Es könnte dadurch gelingen, das Endometrium einerseits zu transformieren, andererseits aber die Serumkonzentration in der Brust so niedrig zu halten, daß der proliferative Druck auf das Brustgewebe entfällt. Als Nachteil ist zweifellos die vaginale Manipulation anzusehen: Viele Frauen empfinden es als unangenehm und für das Sexualleben störend, wenn sie Suppositorien intravaginal applizieren müssen.

Unter der Gestagengabe können zuweilen Nebenwirkungen beobachtet werden. Gestagene sind Derivate, die sich entweder vom Progesteron oder vom Testosteron ableiten. Weil lange Zeit die Verfügbarkeit des Progesterons nach oraler Applikation nicht gegeben war, hat man das Progesteron bzw. das Testosteron derartig chemisch verändert, daß es nicht so schnell degraduiert wird und am Endometrium eine gestagene Wirkung entfaltet. Das Progesteron erfüllt noch eine Reihe anderer extragenitaler Funktionen, und es bleibt unklar, ob die verschiedenen Gestagene in diesen – ähnlich wie beim Endometrium – das Progesteron ebenfalls simulieren. Nebenwirkungen, die gerade in der Gestagenphase auftreten, sind oft die gleichen, die man einem Progesteronmangel zuordnet, wie z.B. Brustspannen und Wasserstau. Deshalb kann man annehmen, daß nicht jedes Gestagen den gleichen Einfluß auf die Progesteronrezeptoren hat wie das Progesteron. Auch die unterschiedlichen Metabolite der einzelnen Gestagene scheinen hier eine Rolle zu spielen. Dies erklärt, warum die Verwendung des reinen Progesterons in der Substitutionstherapie so große Vorteile bietet. Allerdings wird auch das Progesteron in mikronisierter Form, das heute für die orale Applikation zur Verfügung steht, in verschiedene unphysiologische Metabolite gespalten, die ebenfalls erneut für Nebenwirkungen verantwortlich sein können.

Aufgrund der leichteren Verfügbarkeit sind orale Gestagene die Mittel der ersten Wahl. Treten allerdings paradoxe Nebenwirkungen auf, die die Frau sehr belasten, so ist dies ein Grund, auf die vaginale Progesteron-Applikation umzusteigen.

Frage aus der Praxis:
Warum leiden viele Frauen in der Perimenopause vermehrt unter Wassereinlagerungen?
Durch das b-Östradiol kommt es physiologischerweise zu einer Wassereinlagerung, der allerdings der diuretische Effekt des Progesterons entgegensteht. Progesteron ist ein Aldosteron-Antagonist und wirkt dadurch Flüssigkeit-ausschwemmend. Das in der Inneren Medizin benutzte Spironolacton ist von seiner Chemie her dem Progesteron ähnlich. Beschwerden, die auf Wassereinlagerungen zurückzuführen sind und die periodisch auftreten, z.B. prämenstruell, unterliegen höchstwahrscheinlich dem beschriebenen Mechanismus. Eine Wasserausschwemmung mit Hilfe des Progesterons ist nicht nur physiologisch, sondern hilft vielen betroffenen Frauen.

Ein weiterer Grund für das erneute Auftreten von Beschwerden unter Gestagengabe liegt in dem rascheren Abbau des Östradiols. Die Anwesenheit des Progesterons bzw. der Gestagene beschleunigt die Verstoffwechselung des b-Östradiols, was bei manchen Frauen erneut Östrogen-Mangelerscheinungen hervorruft. Diese Frauen berichten dann, daß während der Gestagenphase Hitzewallungen, Schlaflosigkeit usw. – wenn auch in leichterer Form – erneut auftreten.

Frage aus der Praxis:
Warum kommt es unter dem Gelbkörperhormon zu paradoxen Beschwerden?
Unter »paradoxen Beschwerden« versteht man jene Probleme, die man unter einer Gelbkörperhormon-Applikation eigentlich eliminieren möchte, die dann aber pradoxerweise unter ihr auftreten. Dazu gehören in erster Linie die Mastalgie, Kopfschmerzen, depressive Verstimmung und Geblähtheit. Wahrscheinlich liegt die Erklärung in dem Phänomen, daß Gestagene zwar am Endometrium den Progesteronrezeptor besetzen und eine Transformation des Endometriums bewirken, daß sie aber andererseits die im übrigen gesamten Körper verstreuten, in anderen Zellen befindlichen Progesteronrezeptoren nicht zu aktivieren vermögen. Sie besetzen sie zwar, entfalten aber nicht die dem Progesteron eigene, biologische Wirkung. Damit wäre der kontraproduktive Effekt verständlich.

Lange Zeit wurde der ungünstige Einfluß, den Gestagene auf den Fettstoffwechsel ausüben, als gefäßbelastend angesehen. Tatsächlich kommt es bei jenen Gestagenen, die sich vom Testosteron ableiten, zu einer leichten Verschiebung der Lipoproteine zugunsten der LDL- und zu ungunsten der HDL-Fraktion, was aber angesichts des vasokonstriktorischen Effekts eine eher untergeordnete Bedeutung zu haben scheint.

Die NO-Synthase, die durch Oxidation von Arginin Stickstoffmonoxid abspaltet und damit eine Gefäßdilatation hervorruft (dies ist der Hauptmechanismus des Östradiols), wird durch Progesteron gehemmt. Dadurch tritt eine Verengung des Gefäßlumens ein. Dies zu berücksichtigen, wird vor allem bei jenen Frauen wichtig, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben. Umgekehrt kann man die tonisierende Wirkung des Progesterons nach unseren Erfahrungen bei jenen Beschwerden nutzen, die durch eine Dilatation der Venen hervorgerufen werden.

Frage aus der Praxis:
Sind Venenbeschwerden nicht Vorboten einer drohenden Thrombose?
Natürlich muß man bei Venenbeschwerden vorsichtig sein, um eine tatsächlich auftretende Thrombose nicht zu übersehen. Meistens haben die unter einer Hormonbehandlung auftretenden Venalgien jedoch eine andere Ursache: Durch das Östradiol kommt es über die beschriebene NO-Synthase zu einer Weiterstellung von Arterien und Venen. Diese Dilatation schmerzt und kann mit einem topisch angewandten Progesteron gelindert oder geheilt werden. Sprechen die Venalgien einer Frau auf topisches Progesteron an, so erleichtert dies die Differentialdiagnostik: Es handelt sich dabei tatsächlich um durch Gefäßdilatation hervorgerufene Venalgien.

Die Vorteile des reinen Progesterons

Zahlreiche empirische Daten scheinen dafür zu sprechen, daß Gestagene nicht immer jene extragenitalen Funktionen erfüllen, die das reine Progesteron abdeckt. Vor allem dort, wo unter einer Gestagensubstitution Nebenwirkungen auftreten, ist die Verwendung des reinen Progesterons von Vorteil.

Frage aus der Praxis:
Was sind die Nachteile der vaginalen Progesteronzufuhr?
Die Manipulation am Genitale, der Reflux und die schlechte Transportfähigkeit in warmen Ländern.

Extragenitale Funktionen von Progesteron

Die derzeit bekannten extragenitalen Funktionen des Progesterons konzentrieren sich auf drei Bereiche, die für die Befindlichkeit der Frau nicht unwichtig sind:

  1. Das Progesteron ist ein Aldosteron-Antagonist; es wirkt diuretisch und erleichtert vielfach jene Symptome, die durch eine östrogenbedingte Wassereinlagerung entstehen. Dazu gehört auch die dadurch hervorgerufene Gewichtszunahme, die die Compliance vieler behandelter Frauen erheblich verringert.
  2. Progesteron ist in der Lage, den GABA-Rezeptor des zentralen Nervensystems zu stimulieren, wodurch ein ausgesprochen sedierender Effekt entsteht. Bis vor kurzem hat man die Meinung vertreten, daß die Steroide ausschließlich über den zytoplasmatischen bzw. den nukleären Rezeptor wirken und nicht in den Second-messenger-Mechanismus der Signalübertragung involviert sind. Nach den derzeitig vorliegenden Erkenntnissen scheint es allerdings so zu sein, daß Progesteron die Aktivierung erheblich beschleunigen kann. Dies trifft für den GABA-Rezeptor zu, wodurch die sedierende, ja sogar mitunter die narkotisierende Wirkung des Gelbkörperhormons erklärt wäre. Depressive Verstimmungen, die sich durch eine reine Östrogenmedikation nicht bessern, sprechen mitunter hervorragend auf eine Progesteronapplikation an.
  3. Gestagene weisen – wie bereits ausgeführt – eine leichte vasokonstriktorische Wirkung auf. Patientinnen, die unter einer Östrogensubstitution Venalgien entwickeln, können mitunter durch topisch appliziertes Progesteron, das lokal auf die Unterschenkel bzw. auf die Füße aufgetragen wird, erfolgreich behandelt werden.

Frage aus der Praxis:
Kann man Progesteron-Zäpfchen auch im fertilen Lebensabschnitt einsetzen?
Die vaginale Progesteronzufuhr eignet sich in hervorragender Weise zur Behandlung des prämenstruellen Syndroms.

Frage aus der Praxis:
Warum wirkt Progesteron auf das zentrale Nervensystem?
Der sedative und narkotisierende Effekt des Gelbkörperhormons ist seit langem bekannt. GABA gehört zu den wichtigsten sedierenden Neurotransmittern des Gehirns. Der Rezeptor für diesen Neurotransmitter besitzt Stellen, an denen auch das Progesteron andocken kann. Damit gelingt es dem Gelbkörperhormon, auf die Freisetzung dieses äquilibrierenden Neurotransmitters einzuwirken.

Das Retroprogesteron steht unter allen Gestagenen dem natürlichen Progesteron am nächsten und scheint darüber hinaus durch die Isomerisierung Eigenschaften bekommen zu haben, die selbst dem reinen Progesteron fehlen. Während bei zahlreichen synthetischen Gestagenen depressive Verstimmungen zu beobachten sind, hat Dydrogesteron – wahrscheinlich durch seine Affinität zum Progesteron – keine dysphoren Effekte, es antagonisiert eher die depressive Verstimmung und induziert sie nicht, wie dies bei manchen Gestagenen der Fall ist. Aber auch die Müdigkeit und Schläfrigkeit, die selbst eine Nebenwirkung des reinen Progesterons sind, findet man beim Dydrogesteron weniger stark ausgeprägt.

Da sich das Retroprogesteron nicht von Norethisteron, sondern von Progesteron ableitet, fehlt ihm auch die Lipidbelastung der von den Androgenen stammenden Progestogene. Durch seine Lipidfreundlichkeit weist es gerade mit den konjugierten Östrogenen einen agonistischen Effekt auf. Außerdem antagonisiert es nicht die Östrogeneffekte auf den IGF-I-Spiegel, was wiederum für die osteoprotektive Wirkung von klinischer Wichtigkeit ist.

Das reine Progesteron besitzt nicht nur eine hohe strukturelle Ähnlichkeit zum Kortison, sondern kann mitunter dessen Wirkung antagonisieren, aber auch agonisieren. Diese glukokortikoide Partialwirkung des Progesterons fehlt dem Dydrogesteron, was ebenfalls mitunter als Vorteil anzusehen ist. Vor allem aber kommt es unter dem Dydrogesteron zu keiner antimineralokortikoiden Wirkung, was als Benefiz im Hinblick auf Mastodynie-Beschwerden und Venalgie zu interpretieren ist.

Androgene Verbindungen

Testosteron und Androstendion sind die beiden androgenen Hauptkomponenten der ovariellen Hormonproduktion im fertilen Lebensalter. Sie werden hauptsächlich in der Thekazelle und im Stroma ovarii synthetisiert. Ein Teil des Testosterons wird in den Granulosazellen zu Östradiol aromatisiert. Diese Umwandlung kommt in der Menopause durch das Fehlen der Granulosazellen zum Stillstand.

Die Wichtigkeit der ovariellen Androgene nach der Menopause wird durch die Beobachtung unterstrichen, daß postmenopausale ovarektomierte Frauen eine höhere Morbidität aufweisen als ihre nicht ovarektomierten Altersgenossinnen. Dies hat zu der Diskussion geführt, ob das postmenopausale Ovar entfernt werden soll oder nicht. In jüngster Zeit wird ein HCG-Test angeraten, um die endokrine Kompetenz des postmenopausalen Ovars abschätzen zu können. Steigt nach Applikation des HCG das Testosteron an, so kann man davon ausgehen, daß die Ovarien noch Androgene synthetisieren.

Leistungsminderung und Libidoverlust gehören zu den führenden Symptomen des Klimakteriums. Sie können auch durch eine Östrogensubstitution in manchen Fällen nicht ausreichend gebessert werden.

Die Kombination eines Androgens mit einem Östrogen weist bei guter Allgemeinverträglichkeit eine hohe Effektivität auf. Bei DHEA-Enantat handelt es sich um ein schwach wirksames Androgen, welches mit 4mg Östradiolvalerat kombiniert eine positive psychotrope Wirkung sowie eine Steigerung der Libido aufweist.

Auf Grund der geringen androgenen Wirksamkeit kommt es unter dieser Therapie zu keiner Proliferationshemmung des Endometriums, bisweilen findet man sogar das Bild einer zystisch-glandulären Hyperplasie. Aus diesem Grund empfiehlt sich diese Therapie vor allem bei Patientinnen mit exstirpiertem Uterus. Bei nicht hysterektomierten Frauen muß regelmäßig zusätzlich ein Gestagen appliziert werden.

Wesentlich stärker androgen wirkt das Testosteron-Enantat, das ebenfalls mit 4mg Östradiolvalerat kombiniert werden kann. Die Wirkung des Testosteron-Enantats auf das Endometrium wird zur Zeit noch kontrovers beurteilt. Im Zweifelsfall empfiehlt es sich daher, genauso vorzugehen wie beim DHEA-Enantat. Bei längerer Anwendung von Testosteron-Enantat kann es im Unterschied zur DHEA-Enantat-Medikation, zu ausgesprochenen Virilisierungserscheinungen kommen.

Ausgezeichnet vertragen wird die simultane Implantation von Östradiol- und Testosteronkristallen. Die dadurch erzielten hohen Serumspiegel machen sich im Sinne einer ausgeprägten antiöstrogenen Wirkung des Testosterons auf den Uterus bemerkbar. Das Risiko einer Endometriumhyperplasie sowie von Zwischenblutungen wird dadurch verringert, gleichzeitig werden aber der psychotrope Einfluß, der roborierende Effekt sowie die Steigerung der Libido besonders deutlich verspürt.

Die alleinige Implantation von 200mg Testosteron führt zwar zu einer Steigerung der Libido, bietet aber gegen die klimakterischen Beschwerden keinen Schutz. Außerdem werden bei dieser Form der Medikation die Androgen-bedingten, ungünstigen Veränderungen der Lipoproteine, verursacht durch das Fehlen des Östrogens, nicht ausgeglichen. Mit starken Virilisierungserscheinungen ist dabei ebenfalls zu rechnen.

Eine neue, nicht uninteressante Applikationsform der Androgene besteht in der transdermalen Anwendung. Ähnlich wie Östradiol kann auch Testosteron transdermal angewandt werden, was bei zahlreichen Frauen einen hervorragenden Effekt induziert und aufgrund der Möglichkeit, die Dosierung selbst vorzunehmen, eine hohe Akzeptanz erwarten läßt.

Neben dem Einfluß, den Androgene auf die Libido und auf die Psyche haben, ist die Bedeutung der männlichen Hormone für die Epidermisdicke und für das Kollagen der Haut bewiesen. Die Östrogen-Testosteron-Therapie, die bei der Craurosis vulvae zum Standard der gynäkologischen Behandlung gehört, scheint auch auf die Haut des übrigen Körpers ausgedehnt werden zu können.

Ein weiterer Punkt, der für die Substitution mit Testosteron spricht, ist der Einfluß, den Androgene auf die subkutane Fettgewebsarchitektur ausüben. Des weiteren können Testosteron und Wachstumshormon die Lipolyse im abdominalen Bereich steigern. Die Veränderung der Körperform, die Zunahme des abdominalen Fettgewebes sowie die Probleme, die viele Frauen in der Postmenopause mit dem Körpergewicht haben, werden weitere Indikationen für eine Testosteronsubstitution sein. Sie müssen allerdings vorher noch in klinischen Studien überprüft werden.

Das Testosteron kann auch für die Frau als Pflaster verabreicht werden. In einigen europäischen Ländern ist diese Androgenzufuhr bereits zugelassen.

Phytohormone

Die Östrogenhormone sind Uraltverbindungen, die es mehrere Jahrhunderte von Millionen Jahre auf unserem Planten bereits gibt. Dies erklärt auch, dass sie in niedrigeren Lebewesen, wie z. B. in Pflanzen genauso vorkommen wie bei den Säugetieren, allerdings ein wenig verändert. Die Östrogenstoffe der Pflanzen heißen Phytoöstrogene und haben auch beim Menschen bestimmte Wirkungen, die man ausnützen kann.

Über lange Zeit diskutierte die Medizin, ob Phytoöstrogene zur Behandlung klimakterischer Beschwerden eingesetzt werden können oder nicht, ob sie Hitzewallungen und anderen Probleme zu lindern im Stande sind. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse, das heißt einer Vergleich unterschiedlicher wissenschaftlicher Arbeiten zeigte, dass bei leichten und mittelstarken vasomotorischen Beschwerden, wie sie unmittelbar nach Beginn der Wechseljahre auftreten, die Pflanzenhormone einen guten Effekt haben, allerdings müssten sie sofort bei Beginn der Menopause und nicht erst später eingesetzt werden, sodass man nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Stand sie als Therapie der 1. Wahl ansehen kann. Kommen Isoflavone kombiniert aus Soja und Rotklee, so scheint das auch einen zusätzlichen Vorteil in sich zu tragen.

Diskutiert wurde in der Wissenschaft auch die Frage, ob Pflanzenhormone das Risiko für manche Krebsarten steigern. Nach der genauen Durchsicht aller wissenschaftlichen Daten kann man heute davon ausgehen, dass dem nicht so ist, dies wird auch durch die epidemiologische Datenlage erhärtet: In jenen Ländern, in denen viel Soja – das ja reich an Pflanzenöstrogenen ist – eingenommen wird, ist die Wahrscheinlichkeit von Brust- und Prostatakarzinom deutlich geringer als in anderen Vergleichsländern.

Die Brusbipherole der Pflanzenhormone geht aber über die Linderung der klimaterischen Beschwerden hinaus. Gute wissenschaftlichen Daten zeigten, dass sie in der Lage sind, die »Weiterverarbeitung« der Östrogene im weiblichen Körper zu steuern, wobei sie jene Östrogenmetabolite entstehen lassen, welche für die postmenopausal Frau weniger belastend sind.

Wie bereits erwähnt, wird das 17-Beta-Östradiol des Eierstockes unterschiedlich weiterverarbeitet: Um eine Schwangerschaft zu etablieren, entstehen jene Östrogenstoffe, welche neue Blutgefäße sprossen und die Zellen teilen lassen. Dies ist für die Gebärmutter und für die Einnistung wichtig, allerdings bei der 50jährigen Frau erhöht es das Risiko, wenn irgendwo ein bösartiges Geschwulst schlummert. Deswegen ist es sinnvoll, jene Östrogenstoffe, die für die Schwangerschaft notwendig sind zu reduzieren und den Abbau in eine andere Richtung zu bringen, der zwar für die Fortpflanzung nicht effektiv ist – das braucht ja die postmenopausale Frau nicht mehr – der aber auf der anderen Seite das Gewebe nicht stimuliert sondern eher beruhigt. Pflanzenhormone scheinen diese Balance zu Gunsten der beruhigen Östrogenmetabolit zu fördern, was für die zukünftige Hormonersatztherapie wahrscheinlich wichtig werden wird. Neben den Isoflavonen – so heißen die häufigsten Pflanzenöstrogene – gibt es aber auch weitere Stoffe im Schatzkästchen von Mutter Natur, welche ebenfalls einen günstigen Einfluss auf die Frauengesundheit und auf die Hormonsituation haben. Das Epigalokatechingalat, ein bestimmter Stoff im Grünen Tee wirkt sich ebenfalls günstig auf die weitere Metabolisierung des Östrogens aus. Chrysin von der Passionsfrucht hemmt die endogene Östrogenentstehung, ist ein Aromatasehemmer und wird für die Frauengesundheit ebenfalls noch interessant werden